Вчені з Gilead Sciences розробили і протестували антиретровірусний препарат нового класу - невелику молекулу, яка порушує роботу білка капсида ВІЛ і перешкоджає розмноженню вірусу на різних етапах. Дослідники провели першу фазу клінічних випробувань з одноразовою ін'єкцією препарату - він виявився безпечним, ефективним і залишався в крові протягом півроку. Автори статті, опублікованої в журналі, вважають, що препарат буде корисний для пацієнтів, у яких виробилася множинна лікарська стійкість, а також для профілактики для людей з груп ризику.
Сучасні антиретровірусні препарати рятують життя мільйонів людей з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) і захищають тих, хто знаходиться в групі ризику, проте вірус активно мутує і може набувати стійкості до ліків. Людям, вірус яких резистентний до кількох класів антиретровірусних препаратів, складно, а іноді і неможливо підібрати лікування. Крім того, ліки у формі таблеток необхідно приймати щодня, а пропуски підвищують ймовірність розмноження і мутації ВІЛ. Тому необхідно шукати препарати нових класів, які будуть діяти довго і придушувати вірус за іншим механізмом.
Вчені з американської біофармацевтичної компанії Gilead Sciences під керівництвом Стівена Янта (Stephen Yant) дослідили дію невеликої молекули GS-6207 - інгібітора білка вірусного капсида. Спочатку тестували його вплив на швидкість складання капсида і на розмноження ВІЛ в культурах різних імунних клітин людини.
GS-6207 прискорював збірку білків капсида, через що вірусні оболонки деформувалися. Препарат виявився більш дієвим, ніж всі схвалені антиретровірусні препарати: його напівмаксимальна ефективна концентрація для клітин, заражених ВІЛ, склала 105 пікомолів на літр в культурі T-хелперів, 32 і 56 пікомолів на літр - в культурі первинних T-клітин і макрофагів. GS-6207 був ефективний проти двох основних форм вірусу - ВИЧ-1 і ВИЧ-2, в тому числі проти типів вірусу, стійких до сучасних ліків. Крім того, препарат практично не чинив цитотоксичної дії на людські клітини.
За допомогою рентгеноструктурного аналізу досліджували структуру GS-6207, пов'язаного з білком капсида. Молекула за формою добре підходила ділянці білка, з якою з'єднувалася, взаємодіяла з ним через електростатичні та гідрофобні зв'язки і з'єднувала два сусідні мономери - виходила петля, якої немає в нормальній структурі білка.
Експеримент з клітинами на різних стадіях інфікування показав, що GS-6207 ефективний як на ранніх, так і на пізніх етапах реплікації вірусу, хоча більш дієвий на ранній стадії. Порівнявши динаміку дії препарату з інгібіторами зворотної транскриптази та інтегрази, дослідники припустили, що GS-6207 діє після зворотної транскрипції, але до інтеграції вірусної ДНК в геном. Можливо, препарат не дає вірусній ДНК проникнути в ядро, оскільки цей процес пов'язаний з білком капсида.
Вчені також оцінили, як вірус виробляє стійкість до інгібітора білка капсида. Для цього культури клітин заражали ВИЧ-1 і додавали до них GS-6207, через деякий час виділяли його і вводили в культуру клітин, що ростуть у середовищі з подвоєною концентрацією препарату. Процедуру повторювали десять разів протягом трьох місяців, на кожному етапі секвенували вірусну РНК і визначали ефективність GS-6207.
Після четвертої пересадки в середу з більшою концентрацією препарату в білці капсида почали з'являтися мутації, через які віруси набули стійкості до GS-6207, але не інших антиретровірусних ліків. У тих, хто мутував вірусів, була знижена здатність до реплікації.
Нарешті, дослідники провели першу фазу клінічних випробувань GS-6207 - рандомізоване, плацебо-контрольоване подвійним сліпим методом дослідження. На першому етапі (дослідженні одноразових наростаючих доз) 32 здоровим добровольцям одноразово вводили різні дози препарату (від 30 до 450 міліграм, велику дозу вводили після того, як переконалися, що попередня не викликала небажаних реакцій), а восьми - плацебо. На другому етапі такі ж дози GS-6207 вводили 24 ВІЛ-позитивним пацієнтам (ще восьми вводили плацебо)
GS-6207 виявився безпечним і добре переносимим - найсерйознішими побічними ефектами були почервоніння і біль у місці уколу, які проходили через кілька днів. Середній час напівжиття речовини в організмі склав 38 днів, воно повільно і тривалий час проникало в кров з місця введення. При дозі понад 100 міліграмів концентрація препарату в крові була ефективною (придушувала розмноження вірусу на 95 відсотків) протягом 12 тижнів, а при дозі більше 300 міліграм - 24 тижнів. Залежно від дози у ВІЛ-інфікованих пацієнтів логарифм числа вірусних частинок у плазмі знизився в 1,35-2,2 рази за дев'ять днів.
Автори роботи підсумовують, що GS-6207 є першим ефективним і безпечним інгібітором капсида ВІЛ, діє як проти вірусу дикого типу, так і проти стійких до інших ліків штамів і залишається в крові протягом тривалого часу. Після закінчення клінічних випробувань його можна буде використовувати як для пацієнтів, які приймали багато препаратів і придбали множинну лікарську стійкість, так і для профілактики людей з груп ризику.
Боротися з ВІЛ намагаються різними способами: розробляють препарати за допомогою комп'ютерного моделювання, редагують гени клітин крові і пересаджують кістковий мозок. Крім того, ведуться клінічні випробування вакцини від ВІЛ.