Приблизно половина (19 з 39) досліджень, на підставі яких Європейське агентство лікарських засобів (EMA) в 2014-2016 роках схвалювало нові протиракові препарати, могли давати невірну оцінку ефективності ліків, йдеться в статті, опублікованій в
Регуляторні агентства, в тому числі і EMA, схвалюють вихід медикаментів у продаж на підставі досліджень, проведених виробниками. «Золотим стандартом» у сфері клінічних випробувань ліків прийнято вважати рандомізовані контрольовані клінічні дослідження. Однак і в них можливі помилки - на рівні дизайну роботи, аналізу результатів та їх опису - здатні призвести до неправильної оцінки ефективності препаратів. Зокрема, цінність досліджень протиракових препаратів може знижуватися через використання «сурогатних» кінцевих точок, таких як тривалість життя без прогресування хвороби, яка часто не корелює із загальною виживаністю.
Хусейн Начі (Huseyin Naci) з кафедри політики охорони здоров'я Лондонської школи економіки і політичних наук і його співавтори займаються аналізом якості клінічних досліджень. Раніше вони показали, що велика частина онкологічних ліків, схвалених EMA в 2009-2013 роках, не збільшує загальну виживаність пацієнтів і не покращує якість життя. У новому дослідженні вчені проаналізували доказову базу, на підставі якої EMA схвалило нові протиракові препарати в 2014-2016 роках, і фокусувалися на дизайні досліджень і ризику систематичних помилок.
Автори розглянули 54 клінічних дослідження, присвячених 32 протираковим препаратам. З'ясувалося, що 11 (20 відсотків) з них не мали групи порівняння, два (4 відсотки) були не рандомізовані, а в двох рандомізованих дослідженнях розподіляли пацієнтів по групах тільки з різними дозами експериментального препарату. Ефективність тільки семи препаратів підтверджували два і більше досліджень. Вчені виявили публікації 39 (з 41) рандомізованих клінічних досліджень, їх вони включили в свій огляд. Тільки в 10 з 39 рандомізованих досліджень загальна виживаність пацієнтів була первинною кінцевою точкою. У 21 (54 відсотки) з них кінцевою точною була виживаність без прогресування хвороби, а в інших оцінювали реакцію захворювання на лікування, безмитну виживаність або кінцеві точки безпеки.
Вчені констатують, що кількість досліджень, в яких немає групи порівняння, зростає, що збільшує ймовірність схвалення препарату. Однак навіть за наявності групи порівняння, вона може бути обрана неадекватно. Крім того, препарати, які ефективні по відношенню до сурогатних кінцевих точок, в реальності можуть виявитися шкідливими.
Ймовірність системних помилок вчені визначали, використовуючи методику Кокрейнівської співдружності, яка оцінює процес рандомізації, відхилення від запланованих втручань, упущення результатів, оцінку результатів і відбір результатів для звіту про роботу. Всього 19 контрольованих рандомізованих досліджень (49 відсотків) мали високий ризик таких помилок, два (5 відсотків) викликали питання, в 18 (46 відсотків) ризик помилок був низький. Роботи, які оцінювали загальну виживаність, грішили таким ризиком рідше, ніж ті, що фокусуються на сурогатних кінцевих точках.
Серед прикладів прогалин у методології опорних досліджень вчені наводять дослідження елотузумабу, яке було відкритим (було відомо, які пацієнти отримують експериментальний препарат), що могло вплинути на результат. У дослідженні ніволумаба 16,5 відсотків пацієнтів відкликали свою згоду на участь, що призвело до «випадання» великої кількості результатів.
Автори зазначили, що усвідомлюють, що ризик помилок - ще не помилки, і виявлені методологічні недоліки не завжди могли призводити до спотворень результату. Крім того, деякі помилки неминучі у зв'язку зі складністю онкологічних досліджень.
Порівнявши публікації про дослідження в науковій літературі та європейських звітах з оцінки лікарських препаратів, вчені виявили додаткові фактори ризику системних помилок. Відмінності в цих публікаціях показали додаткові проблеми у восьми дослідженнях.
Експерти регуляторного агентства виявили проблеми, які не входять в стандартні системи оцінки, в доказовій базі 10 з 32 препаратів. Наприклад, виробникам олапарибу рецензенти рекомендували взяти в якості кінцевих точок дослідження загальну виживаність, але їх радою не скористалися. Цільову групу, для якої препарат повинен призначатися, вибрали ретроспективно. Крім того, науково-консультативна група не могла визначитися з тим, який насправді ефект препарату в цій популяції пацієнтів через недоліки невеликого дослідження з великою кількістю цензурованих спостережень для аналізу виживаності без прогресії хвороби при відсутності поліпшення загальної виживаності. Ці обмеження не були відображені в опублікованій науковій статті.
Вчені пишуть, що дослідники і клініцисти повинні краще оцінювати можливість помилок і те, наскільки нові протиракові препарати дійсно корисні для пацієнтів.
У редакційній статті в Елізабет Махейс (Elisabeth Mahase), що відповідає у виданні за клінічні новини, зазначила, що невизначеність і перебільшення доказів ефективності ліків проти раку «приносять безпосередню шкоду, якщо пацієнти ризикують зіткнутися з важкими або смертельними побічними ефектами без відчутної користі, відмовившись від більш ефективного і безпечного лікування».
Вимоги до проведення клінічних випробувань стають все більш жорсткими, причому регулятори все частіше вимагають, щоб повна інформація про ефективність препаратів була доступна. Зокрема, у США посилили вимоги до оприлюднення результатів клінічних випробувань.