Клінічні випробування генної терапії проти спадкової оптичної нейропатії Лебера завершилися несподіваним успіхом: хоча учасникам вводили препарат тільки в одне око, зір достовірно покращився в обох. Пізніше організатори випробувань повторили цей експеримент на макаках і підтвердили, що вірусний вектор дійсно мігрує з одного ока в інший. Але як йому це вдається, досі невідомо. Дослідження опубліковано в журналі.
Оптична нейропатія Лебера - спадкова хвороба з несприятливим прогнозом. Її викликає ряд точкових мутацій в мітохондріальній ДНК, які виявляються особливо небезпечні для гангліонарних клітин сітківки. Ці клітини поступово гинуть, а разом з ними деградує і зоровий нерв. Тому людина може втратити зір практично повністю всього за рік після появи перших симптомів.
Сьогодні для нейропатії Лебера, як і для безлічі спадкових хвороб, немає надійного лікування - тільки препарат, який підтримує функцію мітохондрій на ранніх стадіях хвороби. Змінити ситуацію докорінно можна було б за допомогою генної терапії - тобто ввести в гангліонарні клітини здорову копію гена. За таким принципом вже працюють препарати проти ще однієї очної хвороби - амавроза Лебера - яка вражає фоторецептори сітківки. Правда, в цьому випадку вирішити проблему простіше, оскільки мутатний ген знаходиться в ядерній ДНК.
Міжнародна група вчених під керівництвом Жозе-Алена Саеля (José-Alain Sahel) розробила спосіб відновити мітохондріальний дефект за допомогою генної терапії. Дослідники сконструювали аденовірусний вектор з необхідним геном, причому в білок, який він кодує, вбудували сигнал мітохондріальної локалізації - тобто мітку, яка дозволить йому потрапити всередину мітохондрії з цитоплазми.
Зараз дослідники відзвітували про третю фазу клінічних випробувань своєї терапії. Для неї вони відібрали 37 пацієнтів, кожному з яких в одне око вводили справжній препарат, а в інше - плацебо, причому очі були обрані випадковим чином, так що ні самі пацієнти, ні лікарі не знали, що в яке око потрапило.
За задумом організаторів випробувань, одне з очей мало служити контролем для другого, а різниця між їхнім станом - показником ефективності терапії. Однак, коли прийшов час підводити підсумки, вони виявили, що очі, в які вводили плацебо, теж почали в середньому бачити краще, і відмінності між двома групами очей виявилися несуттєвими (p = 0,894). Всього зір покращився істотно в 62 відсотках очей, які отримали ліки, і 43 відсотках очей, яким дісталося плацебо. При цьому у 68 відсотків пацієнтів за два роки став краще бачити хоча б одне око, з них у двох осіб це було не те око, в яке ввели препарат.
Очні хвороби не просто так стають мішенню для відпрацювання нових методів лікування - око вважається імунопривілейованим органом, відокремленим від системного кровотоку надійними бар'єрами. Саме це дозволяє вченим вводити в нього вірусні вектори або підсаджувати стовбурові клітини, не боячись нашкодити решті організму або виростити пухлину з метастазами. Тим дивнішим виявився результат цього випробування: якщо зір покращився і в другому оці, значить, повинні існувати якісь шляхи сполучення між двома очима.
Щоб підтвердити свої припущення, дослідники провели аналогічний експеримент на макаках. Одній тварині вони ввели плацебо в одне з очей, трьом іншим - аденовірусний препарат. Через три місяці аденовірусні вектори вдалося виявити в недоторканих очах у всіх трьох тварин: сліди характерної ДНК знайшлися в сітківці і зоровому нерві. На підставі цього автори роботи зробили висновок, що і у пацієнтів в ході клінічного дослідження поліпшення зору може бути пов'язано саме з міграцією препарату з одного ока в інший.
Яким способом аденовірусні вектори переміщуються між очима, досі невідомо. Самі дослідники відзначають, що у випробуваннях інших генотерапевтичних препаратів від очних хвороб таких ефектів раніше не виявляли. Також вони припускають, що шляхів міграції аденовірусної ДНК може бути кілька: вона могла потрапити з ока в око через кровотік у складі власне вектора або вже модифікованих мітохондрій, а могла піти і довшою дорогою - через головний мозок по відростках нейронів.
Дизайн цього експерименту не дозволяє з'ясувати, як саме подорожують між очима генотерапевтичні препарати. Однак судячи з того, що і для людей, і для макак лікування виявилося безпечним і не викликало ні важких побічних ефектів, ні виникнення пухлин, ні будь-яких ще негативних наслідків для здоров'я, можна зробити висновок, що генна терапія залишається безпечною для людей з очними хворобами - навіть якщо бар'єр між оком і іншим організмом на повірку виявляється більш крихким, ніж вважалося раніше.
У 2020 році очні хвороби також спробували лікувати за допомогою CRISPR/Cas - і це був перший випадок, коли систему генетичного редагування ввели пацієнтам. Крім того, нещодавно у мишей вперше вдалося відновити гостроту зору після глаукоми - за допомогою репрограмування клітин.