Згідно з новим дослідженням, людська плацента являє собою мозаїку клітин з різними генотипами. Можливо, що ця неоднорідність - наслідок виконуваної цим органом захисної функції.
Стратегію плаценти «живи швидко, помри молодим» і зв'язок цього органу з раком може пояснити мозаїка представлених у плаценті геномних відмінностей.
У 2008 році, коли ординатор Сем Беджаті (Sam Behjati) здійснював звичайний обхід у пологовому відділенні лікарні, схвильований колега затягнув його в одну з палат. Там Беджаті побачив, як сяюча від радості мати пеленає абсолютно здорового новонародженого. У Беджаті відразу відвисла щелепа. Всього кілька місяців тому лікарі повідомили цій матері жахливу новину: планове пренатальне тестування, в ході якого проводився аналіз зразка тканини її плаценти, показало, що у неї повинна народитися дитина з додатковою копією хромосоми 13. Зазвичай такі новонароджені швидко вмирають. Однак післяпологові тести показали, що у дитини нормальна кількість хромосом - 23 пари. "Я вийшов з тієї палати, - згадує Беджаті, - в подиві: «Як таке може бути?»
Зараз він працює генетиком в Інституті Сенгера (Wellcome Sanger Institute).
Беджаті виявив випадок обмеженого плацентарного мозаїцизму (ОПМ). При ОПМ геноми клітин плаценти і клітин плоду не збігаються - дивне явище, якщо врахувати, що плацента і плід виростають з одного і того ж заплідненого яйця. ОПМ, про який відомо вже кілька десятиліть, за оцінками вчених, зустрічається менш ніж у 2% вагітностей.
Однак, згідно з недавнім дослідженням Беджаті і його колег, опублікованим в журналі Nature, людські плаценти, як правило, являють собою мозаїку з клітин з різними генотипами, і ця дивна гетерогенність може ефективно виконувати функцію захисту плоду від генетичної шкоди. Дане відкриття проливає світло не тільки на ряд загадкових властивостей самої плаценти, але і на її невидимі для неспеціаліста зв'язки з раком.
Дослідникам вдалося намалювати детальну картину геномного ландшафту плаценти - і вона не схожа на картину будь-якої іншої людської тканини, з якою мав справу Беджаті. Це, каже він, - «дикий захід людського геному». Секвенуючи ДНК 86 зразків, узятих з 37 плацент, вчені виявили, що всі групи клітин генетично відрізняються один від одного і рясніють генетичними абераціями, які зазвичай спостерігаються тільки у дітей при агресивних онкологічних захворюваннях.
"Всі плаценти складаються з великих шматків-клонів, розташованих поруч один з одним, - пояснює Беджаті. - Схоже на булижну мостову, де кожен булижник - якась особлива пухлина. Разом вони утворюють плаценту, і це вищою мірою разюче ".
Крім того, отримані дані підтверджують гіпотезу про те, що плацента - біологічна аномалія. Навіть її походження незвичайне: припускають, що плаценти з'явилися понад 90 мільйонів років тому і їх формування відбувалося протягом багатьох поколінь під дією ряду симбіотичних ретровірусів, що впровадилися в геноми стародавніх ссавців.
«Дивина цих органів полягає в тому, що матері інвестують величезну кількість ресурсів у створення своєї плаценти, а створивши, викидають її», - говорить Стів Чарнок-Джонс (Steve Charnock-Jones), фахівець з проблем репродуктивної біології з Кембриджського університету і співавтор даного дослідження. Протягом десятиліть біологи ламали голову над очевидною, начебто, марнотратністю такої схеми: як природний відбір допустив, щоб одна з найважливіших, ресурсоємних підсистем ссавців функціонувала явно неефективно?
Генетичне «звалище»
Намагаючись відповісти на це запитання, Беджаті та його колеги простежили, коли і де виникають плацентарні клітини, порівнюючи патерни мутацій у зразках плаценти зі зразками, взятими з відповідних пуповин, що розвиваються з фетальних клітин. Як встановили дослідники, клітини поділяються на фетальні і плацентарні лінії раніше, ніж передбачалося, - в деяких випадках в межах декількох перших поділів зіготи. Ці результати свідчать про те, що плацента йде власним шляхом, відмінним від шляху плоду, вже на ранніх термінах вагітності, пояснив Дерек Вайлдман (Derek Wildman), біолог-еволюціоніст з Університету Південної Флориди (University of South Florida), який не брав участі в дослідженні.
Однак протягом цих критично важливих перших тижнів, коли один-єдиний генетичний дефект здатний зірвати вагітність, плацента може функціонувати ще і в якості «звалища» для аберацій. На думку Беджаті, генетичні аномалії, що випадково виникають у деяких клітинах на ранньому етапі розвитку, можуть призначатися не плоду, а плаценті. Дану гіпотезу його команді вдалося підтвердити фактом. Провівши біопсію для однієї з ділянок плаценти, дослідники виявили клітини з трьома копіями хромосоми 10 - двома від матері і однієї від батька, тоді як в клітинах інших частин плаценти і плода виявилося дві копії зазначеної хромосоми (обидві від матері). Це дозволяє зробити висновок про те, що помилка, яка сталася в заплідненій яйцеклітині, пізніше була виправлена.
Ділянки плаценти розвиваються разом з ранніми мутаціями - живий архів генетичних дефектів, що починає функціонувати з перших днів вагітності, - плід же залишається неушкодженим. Однак, припускає Вайлдман, для плаценти такий стан справ не становить жодних проблем, бо «перед нею не стоїть завдання сформуватися як орган, який буде жити 85 років». На думку вченого, в плаценті через короткочасність її існування можуть бути відсутні генетичні стримування і противаги, наявні в неплацентарних людських клітинах.
Плацентарні мутації, вважає Беджаті, можна пояснити і по-іншому. Зростання людської плаценти в перші 16 тижнів вагітності має випереджати зростання плоду, і це, можливо, робить доцільним підтримку зростання внутрішньоматкових мутацій. На думку Беджаті, плацента може керуватися принципом «живи швидко і помри молодим».
Медичний генетик з Університету Британської Колумбії (University of British Columbia) Венді Робінсон (Wendy Robinson), що досліджує ранній розвиток людини, вважає гіпотези Беджаті цікавими. Однак вона не згодна з тим, що для плоду плацента - не більше ніж контейнер, в який звалюється генетичне сміття. "Стрімкий поділ клітин на ранніх термінах вагітності, мабуть, вимагає жорстко відбраковувати клітини, які вибиваються з цього процесу. Тому тільки добрі клітини роблять свій внесок [у розвиток плоду], - каже вона. - Тож справа не в тому, щоб звалити погані клітини в плаценту, якщо можна так висловитися, а в тому, щоб відібрати для дитини хороші клітини, а всі інші залишити осторонь ".
Нормальні аномальні клітини
Яку б роль не грала плацента, зазначає Вайлдман, її неоднорідність, виявлена командою Беджаті, дозволяє повною мірою оцінити чудову здатність плацентарних клітин так обеззброювати материнську імунну систему, що вона не може знаходити і руйнувати їх. «Здавалося б, гени, які не відповідають материнському геному, повинні розпізнаватися материнською імунною системою», - дивується він.
Дослідники вже давно підмітили схожість між раковими і плацентарними клітинами - в тому, як вони ухиляються від впливу імунної системи, в тактиках інвазії, в наборі керуючих активністю генів хімічних міток в ДНК. За словами Робінсон, і ті та інші поводяться теж однаково: для успішної вагітності плацента повинна проникнути в слизову оболонку матки, підключитися до кровопостачання матері і створити свою власну мережу кровоносних судин - все це роблять і ракові клітини.
Враховуючи всі зазначені подібності, «онкологи повинні бути дуже зацікавлені в цьому дослідженні», говорить Йоель Садовскі (Yoel Sadovsky), виконавчий директор піттсбурзького Дослідницького інституту Маджі-Уіменз (Magee-Womens Research Institute), що вивчає генетику плаценти. «Воно, - додає вчений, - можливо, вказує на те, що пухлини, які виникають при дитячих онкологічних захворюваннях, містять ті ж примітивні елементи, що і плацента, і саме ці елементи дозволяють аномальним клітинам розмножуватися, але не в нормальній ембріональній тканині».
Хоча і плацента, і рак інвазивні, між ними є суттєва різниця: плацента, як правило, знає, коли їй слід зупинити свій зріст. (Дуже рідкісний стан, відомий як плацента, що приросла, виникає в тому випадку, коли плацента продовжує вторгнення в міометрій (стінку матки) або прилеглі органи, такі як сечовий міхур). Якщо в третьому триместрі має місце різке прискорення зростання плоду, то в першому триместрі спостерігається найбільш інтенсивне зростання плаценти, зазначає Чарнок-Джонс. Вагітність набула б проблемного характеру, додає він, якби плацента продовжувала діяти як пухлина і виснажувала ресурси, необхідні для розвитку плоду, протягом третього триместру.
«Ми виявили не тільки мутації, що викликають рак, але ще й щось таке, що геномно виглядає як абсолютно нормальний рак з дуже дивними генетичними сигнатурами і змінами числа копій», - говорить Беджаті.
«Незважаючи на все це, - зазначає він, - клітина може бути нормальною, і це не вкладається в моїй голові».
