Антибіотик гентаміцин запропонували використовувати як можливі ліки проти скронево-лобної деменції. Виявилося, що він ефективний при одній з мутацій, яка викликає цю хворобу: він змушує клітку ігнорувати мутацію і збирати повнорозмірний білок. У майбутньому належить з'ясувати, чи допомагає цей метод впоратися з симптомами хвороби. Дослідження опубліковано в журналі.
Скронева деменція - другий за поширеністю вид деменції після тієї, що викликана хворобою Альцгеймера. Приблизно в половині випадків вона передається в поколіннях, і кожен п'ятий випадок спадкування пов'язаний з мутацією в гені програнуліну.
Біологічні функції білка програнуліну досі не зрозумілі, однак, судячи з того, що його виявляють у мембранних органелах - лізосомах, апараті Гольджі та ендосомах - він якось пов'язаний з поглинанням і виділенням речовин кліткою. При сімейній деменції ген програнуліну несе точкову мутацію, в результаті якої в його середині виникає стоп-кодон - сигнал закінчення будівництва білка. При цьому клітина будує усічену версію програнуліну, яка не виконує своїх функцій.
Ліша Куан (Lisha Kuang) разом з колегами з Університету Кентуккі запропонували використовувати для лікування скронево-лобної деменції аміноглікозидні антибіотики (до них відноситься, наприклад, гентаміцин). Вони відомі тим, що пригнічують синтез білка у бактерій, а у еукаріот змушують рибосому «перескочити» стоп-кодон і продовжувати будувати білковий ланцюг. Тому вчені припустили, що антибіотики дозволять нервовим клітинам «закрити очі» на мутацію і синтезувати повнорозмірний програнулін. У світі вже є приклади такої терапії, яка пройшла клінічні випробування - це препарат аталурень, який вже схвалений в Європі для лікування міодистрофії Дюшенна - ще однієї хвороби, викликаної мутацією.
Дослідники перевірили своє припущення на клітинах нейробластоми миші. У них ввели плазміду з геном програнуліну дикого типу або з мутантним геном, а потім подіяли різними аміноглікозидами. З 11 поширених антибіотиків цього типу ефективними виявилися тільки гентаміцин і препарат G418: у їх присутності клітини справили повноцінний програнулін.
Правда, обидва ліки подіяли тільки на один з трьох можливих типів мутації, з якими працювали вчені. Тому далі вони поставили ряд експериментів, щоб переконатися в тому, що ефект від антибіотиків не є артефактом. Вони перевірили різні концентрації препаратів і різний час впливу і виявили, що антибіотики надають дозозалежний ефект: чим вища їх концентрація і чим вони довше знаходяться в клітці, тим більше вона виробляє програнуліну.
Потім дослідники перевірили, що білок зберігає свої функції. Справа в тому, що коли рибосома «проскакує» стоп-кодон, вона вбудовує в середину білка випадкову амінокислоту, і цього може бути достатньо, щоб порушити структуру білка. Однак у тих випадках, коли антибіотики діяли і клітини синтезували програнулін, його вдавалося потім виявити в тих же областях клітини, що і зазвичай. Оскільки досі невідомо, які саме функції він виконує, автори роботи визнали цей аргумент достатнім, щоб укласти, що білок вийшов життєздатним.
Таким чином вчені підтвердили, що антибіотик може допомогти впоратися з наслідками точкової мутації. Про ефективність цього методу у реальних пацієнтів говорити поки рано, в даній роботі дослідники просто показали, що така терапія можлива. Якщо вдасться її відпрацювати на тваринах, а потім - на людях, то це буде перші ліки проти деменції, навіть незважаючи на те, що вони можуть бути ефективними тільки при конкретній мутації.
Раніше ми розповідали про те, як лікарі навчилися лікувати апендицит без операції за допомогою антибіотиків і запропонували використовувати їх для запобігання хвороби Альцгеймера. Ще ми писали про те, як прийом антибіотиків може викликати несподівані побічні ефекти, наприклад, синдром «чорної волосатої мови».