У людини в перші дні ембріонального розвитку в клітинах, чиї нащадки увійдуть до складу майбутнього головного мозку, експресуються білки ZNF417 і ZNF587, повідомляється в. Також вони активні в деяких областях центральної нервової системи дорослих індивідів. У ссавців, які не належать до приматів, ZNF417 і ZNF587, мабуть, не виробляються. В експериментах на культурах клітин і міні-мізках (органоїдах мозку) ці білки «заглушали» певні регуляторні послідовності ДНК і тим самим впливали на те, які нейромедіатори будуть виділяти нейрони, і запобігали низці запальних реакцій в цих клітинах.
У геномі людини і багатьох інших організмів маса мобільних генетичних елементів (МДЕ) - ділянок ДНК, здатних вирізатися з одного місця на хромосомі і вбудовуватися в інше або копіюватися (і тоді копія переноситься на нове місце, але й оригінал залишається). Деякі МДЕ з часом стають осідлими, але як і раніше несуть ряд відмінних ознак «кочуючої» ДНК. Це, наприклад, велика кількість сайтів пов'язування факторів транскрипції, тобто ділянок, з якими можуть сприяти білки-регулятори активності різних генів.
І активація транскрипції певного гена, і її придушення можуть викликати істотні зміни в роботі клітин і цілих органів, тому діяльність мобільних генетичних елементів буває необхідно заглушити. Цим займаються, зокрема, KRAB-білки з цинковими пальцями - фрагментами особливої форми, що дозволяє пов'язувати іони цинку. «KRAB» в даному випадку позначає Krüppel associated box, і це теж один з різновидів структурного мотиву в складі молекули білка.
Вивчені KRAB-білки з цинковими пальцями так швидко еволюціонували, що помітно відрізняються навіть у близьких видів. Передбачається, що це пов'язано з напруженою «гонкою озброєнь» між цими білками і МДЕ, але є й інша гіпотеза: можливо, KRAB-білки з цинковими пальцями потрібні для тонкої видоспецифічної регуляції активності генів, і більше того, для такої регуляції вони кооперуються з мобільними генетичними елементами.
Дідьє Троно (Didier Trono) з Федеральної політехнічної школи Лозанни і його колеги вже знайшли підтвердження цієї гіпотези: у 2019 році вони показали, що ряд KRAB-білків з цинковими пальцями активний в ембріональних стовбурових клітинах людини в перші тижні внутрішньоутробного розвитку: вони пригнічують роботу енхансерів, вбудованих в мобільні генетичні елементи і призначених для посилення експресії ряду «стаціонарних» генів. Тепер ті ж вчені розглянули, як KRAB-білки з цинковими пальцями взаємодіють з МГЕ в спеціалізованих клітинах дорослих організмів, зокрема в нейронах.
Експерименти проводили на культурах клітин лінії NCCIT, що ведуть своє походження від тератокарциноми дорослого японця, і на органоїдах (мініатюрних живих моделях мозку), які вийшли з нащадків ембріональних стовбурових клітин людини H1-hESC. У ці клітини вводили речовини для дезактивації KRAB-білків ZNF417 і ZNF587. Те, що потрібно інгібувати саме їх, з'ясували в попередніх дослідженнях.
Крім цих речовин, в клітини запускали лентивірусні вектори з зеленим флуоресцентним білком, який «світився» тільки коли активні певні енхансери в складі мобільних генетичних елементів - саме ті, активність яких, згідно з попередніми дослідами, пригнічують ZNF417 і ZNF587. Таким чином, зелену флуоресценцію можна було бачити лише якщо потрібні KRAB-білки інактивовані.
Так з'ясували, що ZNF417 і ZNF587 в нормі активні не тільки в ембріональних стовбурових клітинах, але і в їх повністю спеціалізованих похідних. У зрілих диференційованих нейронах ці KRAB-білки з цинковими пальцями впливають на те, які нейромедіатори клітини можуть виробляти, і запобігають реакції інтерферон-подібної відповіді, які могли б виникнути при активації мобільних генетичних елементів, а також активацію нейротоксичних білків ретровірусів. Справа в тому, що деякі МДЕ за структурою схожі на ретровіруси, і, ймовірно, колись ними і були, тому ряд їх властивостей нагадує вірусні, а реакція організму на їх активацію - противірусна відповідь.
KRAB-білки з цинковими пальцями не тільки пригнічують мобільні генетичні елементи: спектр їх взаємодії ширший, і ці структури доповнюють один одного. Разом вони спрямовують розвиток мозку у ембріона і регулюють його функціонування у дорослої людини. Ортологи (білки зі схожими функціями, які розійшлися в процесі еволюції у різних видів) ZNF417 і ZNF587 виявлені у мавп Старого і Нового Світу, але не у мишей. Таким чином, ці молекули можуть виконувати в мозку приматів якісь функції, які у решти ссавців нічим не забезпечуються, і тим самим забезпечувати нервовій системі людини і її найближчих родичів якісь унікальні властивості.
Ще цікаво, що МДЕ, згадані в роботі, можуть грати роль у розвитку розсіяного і (або) бічного аміотрофічного склерозу, а значить, результати дослідження можна застосувати в розробці методів лікування або як мінімум у вивченні цих захворювань.
Білки з цинковими пальцями нерідко виступають як редактори геному в природних умовах і лабораторних експериментах. Наприклад, геноми найрозумніших молюсків - головоногих - відрізняються від ДНК інших м'яких головним чином генами, які кодують білки з цинковими пальцями, активними в нервовій системі. При цьому головоногі часто редагують свою ДНК і перекодують РНК (але не обов'язково за участю ZFP). А в медицині білки з цинковими пальцями пробували використовувати для лікування однієї з форм мукополісахаридозу: замінювали з їх допомогою дефектні копії гена ідуронат-2-сульфатази на нормальні.