Вчені знайшли засіб проти побічних ефектів терапії ГМ-лімфоцитами
Дослідники з двох незалежних груп виявили причину розвитку гострої запальної реакції (так званого «цитокінового шторму») при введенні в організм генно-модифікованих лімфоцитів з хімерними антигенними рецепторами (CAR-T). Відкриття було зроблено на спеціально розроблених мишачих моделях. Виявилося, що причиною «шторму» є викид власними імунними клітинами організму провоспальної молекули інтерлейкіна-1 у відповідь на введення модифікованих Т-лімфоцитів. Автори першої статті запропонували блокувати рецептор інтерлейкіна-1 під час CAR-T-терапії ліками, а автори другої статті в тому ж журналі змусили синтезувати інгібітор рецептора самі ГМ-лімфоцити. Обидва підходи призвели до зниження запальної реакції у модельних мишей.
Терапія генно-модифікованими лімфоцитами з хімерними антигенними рецепторами (CAR-T) являє собою перспективний напрямок в імунотерапії раку. Два схвалені на сьогоднішній день препарати подібного роду - Kumriah проти гострої лімфобластної лейкемії, і Yescarta для деяких різновидів великоклітинної B-лімфоми - виліковують половину хворих, які вважалися безнадійними, з лікарсько-стійким раком крові.
Терапія полягає в огорожі лімфоцитів у пацієнтів та їх генної модифікації, за якою слідує введення клітин назад у кров. Однак одночасне введення великої кількості лімфоцитів у більшості випадків супроводжується серйозними побічними ефектами, такими як нейротоксичність і «цитокіновий шторм» (цитокіновий синдром) - гостра запальна реакція, що супроводжується високою температурою, дихальною і серцево-судинною недостатністю. Незважаючи на супровідну протизапальну терапію, «цитокіновий шторм» може стати причиною смерті пацієнта. Ми розповідали, наприклад, що через подібну смерть під час клінічних випробувань «дешевих» ГМ-лімфоцитів випробування довелося згорнути.
Точна причина розвитку запальної реакції вченим була невідома, однак, передбачалося, що в цьому процесі бере участь один з медіаторів запалення інтерлейкін-6 (IL-6). У двох нових статтях, опублікованих в автори незалежно один від одного показали, що основним винуватцем розвитку «цитокінового шторму» насправді є інтерлейкін-1 (IL-1), що виробляється клітинами вродженого імунітету, і що блокада його рецептора істотно послаблює як запальну реакцію, так і нейротоксичність.
Дослідники з інституту та Меморіального онкологічного центру Слоуна-Кеттерінга в Нью-Йорку домоглися у піддослідних мишей розвитку цитокінового синдрому шляхом збільшення кількості пухлинних клітин, проти яких були спрямовані терапевтичні ГМ-лімфоцити з рецептором проти білка CD19 (такий ефект часто спостерігається в клініці). На цій моделі вчені виявили, що розвиток синдрому не залежить від самих ГМ-лімфоцитів, а є наслідком викиду медіаторів запалення клітинами вродженого імунітету (макрофагами). Зокрема, причиною розвитку запалення стають IL-1, IL-6 і оксид азоту (II) (NO).
Щоб придушити запальну реакцію, вчені додатково модифікували ГМ-лімфоцити і змусили їх продукувати білок-антагоніст рецептора інтерлейкіна-1, що блокує дію інтерлейкіна. Введення таких лімфоцитів дійсно не викликало гострої запальної реакції, при тому, що їх протипухлинна активність збереглася на колишньому рівні.
Вчені з університету Сан-Рафаеля в Мілані (Італія) використовували «гуманізовану» мишачу модель, на якій вдалося відтворити всі побічні ефекти CAR-T проти лейкімії, включаючи «цитокіновий шторм» і менінгіт. Для цього новонародженим трансгенним мишатам лінії SGM3, що експресують людські фактори диференціювання клітин крові, ввели стовбурові клітини крові людини. Дослідники також показали на цій моделі, що основним джерелом провоспалювальних молекул інтерлейкінів є клітини вродженого імунітету. Автори роботи порівняли дію двох препаратів, які блокують дію інтерлейкіна-6 (тоцилізумаб), або інтерлейкіна-1 (анакінра). Виявилося, що придушення ефекту IL-6 послаблює тільки цитокіновий синдром, в той час як придушення ефекту IL-1 шляхом блокування його рецептора скасовує і цитокіновий синдром і нейротоксичність, яка проявлялася у мишей у формі менінгіту.
Враховуючи, що на додачу до вже схвалених препаратів, в даний час проводиться безліч клінічних випробувань CAR-T, з'ясування причин побічних ефектів цієї терапії напевно врятує життя не одного пацієнта. Якщо «поліпшеним» ГМ-лімфоцитам, запропонованим американськими вченими, напевно ще належить кілька перевірок, то поєднання терапії з уже схваленим протизапальним препаратом (анакінрою), можливо, дійде до клініки вже найближчим часом.
Почитати про тонкощі технології CAR-T можна в нашому матеріалі «Химера проти раку».