Вчені з Китаю і США за допомогою генної терапії перепрограмували астроцити в ГАМК-єргічні нейрони і компенсували атрофію мозку при хворобі Гентінгтона у мишей. Отримані клітини морфологічно і функціонально не відрізнялися від нативних, а у тварин покращилися моторні навички і підвищилася виживаність. Подібну технологію можна застосовувати і в терапії інших нейродегенеративних захворювань, пишуть автори статті, опублікованої в.
Нейродегенеративні захворювання - це група патологій, при яких гинуть нервові клітини. До них належать хвороба Альцгеймера, Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз. Один з підходів до лікування таких захворювань - відновлення чисельності нейронів за допомогою їх пересадки або перепрограмування інших клітин. Суттєвим недоліком першого способу є те, що при трансплантації завжди виникає ризик імунного відторгнення чужорідної тканини. Тому дослідники розробляють технології, які дозволяють перетворювати власні клітини організму на нейрони.
Крім нервових клітин до складу мозку входить глия - тканина, яка допомагає нейронам функціонувати. Її обсяг можна порівняти з об'ємом нервової тканини і її клітини здатні ділитися, тому глія стає зручним об'єктом для регенерації нейронів. Для того, щоб перепрограмувати клітку, за допомогою генної терапії в ній підвищують експресію певних факторів транскрипції (молекул, які впливають на роботу генів). Якщо активувати в гліальній клітці фактор розвитку нейронів, то вона отримує сигнал диференціюватися в нервову тканину і перепрофілюється.
Раніше вдалося успішно перепрограмувати клітини глії в функціонуючі нейрони в мозку живих мишей і навіть мавп. Отримані клітини були переважно глутаматергічними - це найчисленніший тип нейронів і основна рушійна сила в мозку. Однак при деяких нейродегенеративних захворюваннях руйнуються клітини інших видів, і описане лікування до них не стосується. До таких хвороб належить хорея Гентінгтона - рідкісна генетична патологія, при якій гинуть клітини смугастого тіла, або стріатума. 95 відсотків клітин цієї структури мозку є ГАМК-єргічними (виділяють гамма-аміномасляну кислоту) гальмівними нейронами, і для терапії хореї необхідно відновлювати саме їх.
Група вчених під керівництвом Чжена Ву (Zheng Wu) з Університету штату Пенсільванія підібрала поєднання факторів транскрипції, які запускали перепрограмування астроцитів (одного з типів клітин глії) смугастого тіла в ГАМК-єргічні нейрони. Вірус, що несе обрані фактори (NeuroD1 і Dlx2), ввели в стріатум мишам, які часто використовуються як модельні організми при вивченні хвороби Гентінгтона. На різних термінах після ін'єкції дослідники аналізували зрізи мозку тварин, а також електрофізіологічні характеристики отриманих з глії нейронів, проекції їх аксонів і фізичний стан мишей.
Через сім днів після ін'єкції всі клітини, які були заражені вірусом, виявилися астроцитами, а через 30 днів у 72 відсотках таких клітин виявили нейронний маркер. На проміжних часових відрізках співвідношення астроцитів і нейронів поступово змінювалося.
Отримані нервові клітини за електрофізіологічними характеристиками не відрізнялися від нативних нейронів того ж типу. Вчені виявили, що створені клітини посилають свої аксони в два ядра базальних гангліїв мозку: блідий шар і вентральний шар чорної субстанції. Саме ці проекції зі смугастого тіла бувають порушені при хворобі Гентінгтона. У нейронах, які розвинулися з астроцитів, накопичувалося на 26 відсотків менше мутантного білка гентінгтину, який і викликає хорею (p < 0,002).
Через 38 днів після ін "єкції атрофія стріатуму знизилася з 30,3 відсотків до 16,9. (p = 0,004). У тестах, які були проведені на тому ж терміні, миші продемонстрували поліпшення моторних функцій і меншу втрату ваги порівняно з контрольними тваринами. Через 38 днів після процедури 93,9 відсотків мишей, які отримували терапію, були живі, тоді як 44,8 відсотків контрольних тварин загинуло.
Подібний метод можна застосовувати і для інших нейродегенеративних захворювань, хоча, як і у будь-якої нової технології, у нього є свої обмеження. Так, регенерація нейронів з астроцитів не допомагає виправляти мутації, які призводять до захворювань, і з часом ці клітини можуть теж почати дегенерувати. Однак такий підхід важливий для допомоги пацієнтам на пізній стадії хвороб, коли необхідно компенсувати вже загиблі нервові клітини. Надалі можна поєднати перепрограмування клітин з CRISPR-редагуванням, щоб збільшити виживаність нових нейронів.
Існує кілька підходів до лікування хвороби Гентінгтона, які запобігають загибелі нейронів, а не замінюють вже загиблі. Наприклад, використовують аутофагію і антисмислові РНК.