Вчені в ході ранніх стадій невеликого клінічного випробування лікування гемофілії А виявили високу і стійку активність замінника VIII фактора згортання крові при його спільному використанні з гібридним білком BIVV001. Як повідомляється в статті, опублікованій у журналі, період напіввиведення фактора підвищився майже в чотири рази, що дає надію на створення нового класу замісної терапії VIII фактора з щотижневим інтервалом лікування. Крім того, терапія, незважаючи на невеликі побічні ефекти, виявилася в цілому безпечною.
Гемофілія А - спадкове захворювання, що проявляється підвищеною кровоточивістю. Вона розвивається через зниження концентрації або активності в крові VIII фактора згортання - білка, що бере участь у каскаді біохімічних реакцій, який призводить до утворення фібрину - одного з основних компонентів тромбу. VIII фактор нековалентно взаємодіє з фактором фон Віллебранда, який стабілізує і захищає VIII фактор від протеаз (руйнуючих ферментів), забезпечуючи препаратам-замінникам VIII фактора період напіввідання до 15 годин, що позначається на періодичності лікування: препарат потрібно вводити внутрішньовенно кожні 2-3 дні.
Деякі методи гібридизації білків збільшують період напіврозпаду VIII фактора в 1,5-2 рази, проте більшого результату досягти не вдавалося. Подальше збільшення періоду напіврозпаду VIII фактора можливе при створенні замісних препаратів VIII фактора, які не пов'язані з дією фактора фон Віллебранда. Доклінічні дослідження показали, що при використанні BIVV001 період напіврозпаду замінників VIII фактора збільшується в три-чотири рази; таке застосування також відновлювало згортання крові у мишей з дефіцитом фактора VIII і не порушувало функцію тромбоцитів людини.
BIVV001 - це гібридний білок, призначений для відділення рекомбінантного фактора VIII від фактора фон Віллебранда. Він складається з одного рекомбінантного білка VIII фактора, злитого з димерною молекулою Fc (необхідною для збільшення періоду напіввиведення), доменом D'D3 фактора фон Віллебранда і двома поліпептидами XTEN: за рахунок їх стеричного екранування білок довше залишається стабільним. Ковалентне зв'язування домену D'D3 з рекомбінантним фактором VIII запобігає з'єднання з фактором фон Віллебранда, але зберігає його ефект.
Група вчених під керівництвом Барбари Конкл (Barbara A. Konkle) з Університету Вашингтона провела 1 і 2А фази відкритого клінічного випробування білка BIVV001 для лікування важкої форми гемофілії А. Основною метою цього дослідження була перевірка безпеки одноразового внутрішньовенного введення BIVV001. Вторинна мета полягала в тому, щоб охарактеризувати і порівняти фармакокинетику одноразової дози BIVV001 з фармакокинетикою повнорозмірного людського рекомбінантного фактора VIII.
Всього у випробуванні брало участь 16 чоловіків (середній вік - 39 років) з важкою формою гемофілії А, які отримували замісну терапію не менше 150 днів до початку випробувань. У перший день пацієнти отримували внутрішньовенну ін'єкцію рекомбінантного фактора VIII в дозі або 25 МЕ (міжнародних одиниць) на кілограм маси тіла (група з більш низькою дозою), або 65 МЕ на кілограм (група з більш високою дозою), за якою слідував період виведення не менше трьох днів. Потім пацієнти отримували внутрішньовенну ін'єкцію BIVV001 у відповідній дозі, або 25 МЕ на кілограм, або 65 МЕ на кілограм.
У двох хворих у кожній групі повідомлялося про побічні ефекти: у них у крові виявили підвищені концентрації елементів згортаючої системи, причому підвищення концентрацій реєструвалося як після введення рекомбінантного фактора VIII, так і після ін'єкції BIVV001. Однак значущих клінічних ускладнень BIVV001 не викликав.
Серед пацієнтів, які отримували одноразову дозу рекомбінантного фактора VIII, середній період напіввідання фактора VIII склав 9,1 години в групі з більш низькою дозою і 13,2 години в групі з більш високою дозою. Серед пацієнтів, які отримували BIVV001, відповідний період напіввиведення був приблизно в чотири рази довше в групі з більш низькими дозами - 37,6 години, - і більш ніж в три рази довше в групі з більш високими дозами - 42,5 години.
У групі з нижчими дозами середня активність плазмового фактора VIII після ін'єкції BIVV001 становила 17 відсотків через чотири дні і 5 відсотків через тиждень; у групі з вищими дозами відповідна активність плазмового фактора VIII становила 51 відсоток через чотири дні і 17 відсотків через тиждень.
Результати показують, що BIVV001 може забезпечити високий рівень стійкої активності фактора VIII у пацієнтів з важкою гемофілією А. В цілому, одноразова доза BIVV001 не викликала ніяких побоювань з приводу безпеки. Більш високе число небажаних явищ, зареєстрованих після лікування BIVV001, ніж після лікування рекомбінантним фактором VIII (18 подій проти 8), ймовірно, можна пояснити, принаймні частково, більш тривалим періодом спостереження за безпекою застосування BIVV001 (28 днів проти 3 або 4 днів). Частота і тип небажаних явищ під час лікування BIVV001 були схожі в групах низьких і високих доз, і більшість подій оцінювалися як не пов'язані з досліджуваним препаратом.
Високі рівні відновленої активності фактора VIII, які слідували за періодом нормалізації після введення BIVV001, потенційно дозволяють забезпечити кращий захист від усіх типів кровотечі і більш тривалий інтервал між введеннями препарату пацієнтам з важкою формою гемофілії А.
Багатообіцяючим методом лікування гемофілії А повинна стати генна терапія. Нещодавно ми розповідали, що такий метод виявився безпечним і ефективним, проте FDA відмовило в реєстрації методу, пославшись на відмінності в дизайні першої, другої і третьої фаз випробувань і відправивши вчених чекати кінця третьої фази клінічних випробувань.