Американські вчені запропонували періодично придушувати активність Т-лімфоцитів з хімерними антигенними рецепторами (CAR) фармакологічно або за допомогою генетичного вимикача, тобто давати їм своєрідний відпочинок. Як випливає з публікації в журналі, це допомагає ефективно боротися з виснаженням клітин і, отже, підтримувати їх функціональність протягом тривалого часу.
Принцип технології хімерних антигенних рецепторів (chimeric antigen receptor, CAR) полягає в тому, що у власних цитотоксичних Т-лімфоцитів людини замінюють основний рецепторний комплекс, що неспецифічно розпізнає чужорідні клітини, на штучний CAR, специфічний по відношенню до конкретного виду раку. Хімерним такий рецептор називають, оскільки він складається з різних за походженням модулів: фрагмента моноклонального антитіла (scFv) для розпізнавання пухлинного антигена, внутрішньоклітинного активуючого домену (CD3ζ) і ряду допоміжних трансгенів. Для отримання CAR-Т-лімфоцитів з крові пацієнта забирають його власні клітини, на вірусному векторі впроваджують в них ген CAR і вводять назад в організм. Там ці лімфоцити розпізнають пухлину і активуються, атакуючи її і виділяючи цитокіни, що залучають різні імунні клітини. Докладніше про технологію CAR можна почитати в нашому матеріалі «Химера проти раку».
На сьогоднішній день CAR-Т-лімфоцити - найбільш перспективний метод терапії раку, що дозволяє домогтися повного розсмоктування пухлин. Правда, мова йде в основному про онкогематологічні захворювання, і навіть при них приблизно у половини пацієнтів рано чи пізно виникають рецидиви. Одна з основних причин недостатньої ефективності CAR-Т-лімфоцитів - виснаження цих клітин, при якому вони втрачають ефекторні функції і експресують інгібіторні рецептори. Відносного успіху в боротьбі з цим явищем вдавалося досягти досить складним методом вимикання одного з регуляторних генів.
Раніше Крістал Меколл (Crystal Mackall) зі Стенфордського університету з колегами показали, що виснаження CAR-Т-лімфоцитів може виникати або через надмірну активацію при надлишку антигенів у пухлинному оточенні, або при тонічній активації (постійному функціонуванні основних рецепторних сигнальних шляхів у відсутність антигену). При цьому ознаки виснаження проявляються і на фенотипічному, і на транскриптомному, і на епігенетичному рівнях.
Виходячи з цього, група Меколл припустила, що тимчасове блокування активності CAR-Т-лімфоцитів - своєрідний відпочинок - може повернути їм втрачені функції. Щоб перевірити це, в новій роботі дослідники вбудували в ген хімерного рецептора молекулярний вимикач, який дозволяв цьому рецептору функціонувати тільки в присутності низькомолекулярної сполуки. Без нього клітина перебувала в стані відпочинку. Крім цього, для деактивації звичайних CAR-Т-лімфоцитів застосовували використовуваний клінічно інгібітор тирозінкіназ (ключових ферментів сигнальних шляхів CAR) дазатиніб.
Блокада активності CAR-Т-лімфоцитів і в організмі мишей з імплантованою людською злоякісною пухлиною попереджала клітини від тонічної активації і появи ознак виснаження. Більш того, всього чотири дні подібного відпочинку викликали в уже виснажених клітинах транскрипційне репрограмування, епігенетичне ремоделювання, нормалізацію фенотипу і відновлення функцій. При цьому ступінь спостережуваних позитивних ефектів корелювала з тривалістю вимикання сигнальних шляхів.
При циклічній зміні активності і відпочинку CAR-Т-лімфоцити ефективніше постійно «включених» стримували зростання пухлин і підвищували виживаність піддослідних тварин. На думку авторів роботи, впровадження подібних циклічних режимів роботи CAR-Т-клітин в клінічну практику може істотно підвищити ефективність подібної терапії. Тим більше, що в самому простому вигляді здійснити це можна періодичним введенням дазатиніба - зареєстрованого лікарського засобу, дозволеного до застосування у людей.
Роботи з пошуку нових областей застосування CAR-Т-лімфоцитів і підвищення їх ефективності ведуться постійно. Мова йде не тільки про онкологію, але і лікування вірусних інфекцій, і боротьбу з клітинним старінням.