Американські вчені з'ясували, за яких умов сплячі ракові клітини пробуджуються, починають активно ділитися і метастазувати. Дослідники в експериментах з мишами простежили шлях, який призводить від зародження запалення до пробудження ракових клітин і з'ясували, що найважливішу роль у цьому процесі відіграють нейтрофіли і продукти їх розпаду. Для того, щоб викликати запалення у мишей, вчені використовували ліпополісахарид і тютюновий дим, йдеться в статті, опублікованій в
Терапія раку після утворення метастазів часто менш ефективна, ніж його лікування на більш ранніх стадіях. Так звані розсіяні ракові клітини, з яких згодом розвиваються метастази, можуть з'явитися в організмі за багато років до перших зовнішніх ознак раку. Весь цей час вони перебувають у стані сплячки, в якому вони нерухомі і не діляться. Більш того, вони непомітні для імунної системи, яка зазвичай допомагає вичищати злоякісні клітини і по можливості контролювати зростання пухлини, якщо захисний механізм з якихось причин не спрацював. Вважається, що ці ж сплячі клітини відповідальні за рецидиви раніше вилікуваних пухлин. При цьому причини, що провокують перехід клітин з одного стану в інший, поки недостатньо вивчені, але вважається, що це може бути пов'язано із запальними процесами.
Жан Альбренге (Jean Albrengues) і його колеги з лабораторії Колд Спрінг Харбор з'ясували, що запалення дійсно може розбудити ракові клітини, причому запускає цей процес один з типів клітин нашої імунної системи - нейтрофіли. Вони беруть активну участь у запальній відповіді на пошкодження організму і здатні захоплювати і перетравлювати чужорідних йому мікробів. Крім того, нейтрофіли можуть виділяти в міжклітинний простір токсичні речовини, що знаходяться зазвичай у них в спеціальних гранулах, або ж діяти як камікадзе - гинучи, клітини формують зі своїх залишків пастки для мікробів.
Цей специфічний спосіб самогубства отримав спеціальну назву нетоз (від абревіатури Neutrophil Extracellular Trap, «позаклітинна пастка нейтрофілів»), за аналогією з некрозом і апоптозом, іншими видами клітинної смерті. У цьому випадку нейтрофіл залишає після себе мережу із сплутаних молекул власної ДНК, покриту токсичним вмістом гранул. Мікроорганізм заплутується в мережі з ДНК і гине від впливу присутніх у ній ферментів. Тепер з'ясувалося, що якщо в пастку нейтрофілу замість мікроба потрапить спляча ракова клітина, це може призвести до її пробудження і проліферації.
Щоб перевірити вплив запалення на сплячі ракові клітини, дослідники поставили експеримент на мишах. Десятьом особинам вкололи клітини спеціальних ракових ліній, здатних до світіння. Завдяки цьому щодо збільшення флуоресцентної активності можна було судити про приріст кількості клітин без операційного втручання.
Запалення і, відповідно, активацію нейтрофілів пробували викликати двома способами: закопуючи мишам у ніс ліпополісахарид, що входить зазвичай до складу бактеріальної клітинної стінки, і піддаючи тварин впливу тютюнового диму. У першому випадку виявилося, що пари-трійки закопувань ліпополісахариду цілком достатньо для активації нейтрофілів і пробудження сплячих ракових клітин: середня інтенсивність світіння зросла за місяць спостережень більш ніж у тисячу разів. Тютюновий дим викликав аналогічний ефект: у мишей, що жили в прокурених приміщеннях, ракові клітини прокидалися і починали активно ділитися. У контрольній групі з десяти мишей (які отримували в ніс нешкідливий сольовий розчин або жили в приміщеннях без тютюнового диму) після закінчення експерименту були виявлені тільки сплячі ракові клітини.
Також вчені продемонстрували, що в пробудженні ракових клітин були винні саме нейтрофільні пастки, а не інші реакції запалення. Виявилося, що якщо перешкоджати їх формуванню у мишей, наприклад, розрізаючи ДНК пасток на шматочки спеціальним ферментом, то кількість метастазів сильно скорочується і клітини продовжують спати. Це ж було показано і в 3D-системі культури сплячих ракових клітин, що включає в себе не тільки клітини, але і підтримує матрикс, що імітує їх звичайне положення і оточення в тілі людини.
Наступним етапом дослідження стало з'ясування зв'язку між пристроєм нейтрофільних пасток і пробудженням клітин. Раніше було показано, що багато процесів, які супроводжують пробудження ракової клітини, запускаються протеазами, - ферментами, ріжучими білки. Дослідники припустили, що ферменти, які сидять у нейтрофільних пастках, можуть виконувати цю функцію. Дійсно, блокування двох з трьох наявних у пастках протеаз запобігало пробудженню культури сплячих ракових клітин і перешкоджала розвитку раку у мишей.
Далі дослідники спробували знайти молекули, на які діють безпосередньо протеази. Виявилося, що вони запускають цілий ланцюг реакцій, кінцевим результатом якого і є пробудження ракової клітини. Першою речовиною в ланцюжку виявився білок позаклітинного матриксу ламінін-111. Його молекули, послідовно оброблені двома різними протеазами пасток, взаємодіють з білком інтегрином лід 3.2001, заякоренним у мембрані клітини. Останній запускає цілий ряд внутрішньоклітинних ферментів, які в кінцевому підсумку запускають процес пробудження.
Крім іншого, вищезгадані протеази додатково руйнують ще один білок позаклітинного матриксу - тромбоспондин-1, який у звичайному стані пригнічує активацію ракових клітин.
Також з'ясувалося, що протеінази є необхідною, але не достатньою умовою для пробудження клітин. ДНК-складова пастки теж відіграє важливу роль у цьому процесі. Призначена для упіймання мікробів, вона добре утримує і ракові клітини і, таким чином не дозволяє їм уникнути дії протеаз. Як вже згадувалося вище, розрізання ДНК пасток на шматочки істотно знижувало появу метастазів у мишей, хоча ніяк не впливало на протеази.
Таким чином дослідники детально вивчили весь ланцюг подій від запалення до пробудження ракових клітин. Автори вважають, що в майбутньому, стежачи за основними ланками цього ланцюга можна буде оперативно відстежувати новоутворення і рецидиви, і, можливо, використовувати їх як мішені для лікування. Зокрема, вчені знайшли антитіла, які блокують зв'язок модифікованого ламініна-111 з інтегрином ракової клітини і, відповідно, зупиняють її активацію. Автори статті вважають, що подібну стратегію можна буде взяти на озброєння не тільки в боротьбі з раком, а й при інших захворюваннях, пов'язаних з нейтрофільними пастками.
Іноді в боротьбі з онкологічними захворюваннями допомагають препарати, що вже використовуються для інших цілей. Наприклад, група вчених з Чехії з'ясувала, що ліки дисульфірам, які зазвичай призначають для лікування алкоголізму, допомагають стримати зростання ракових пухлин. Його метаболіт пригнічує деградацію внутрішньоклітинних білків шляхом інгібування ферменту p97.