Американські дослідники створили нову молекулу, яка запускає в ракових клітинах запрограмоване клітинне самогубство - апоптоз. Молекула належить до класу синтетичних пептидів, а її селективне зв'язування з мішенню, стабільність і проникнення в клітини забезпечується за рахунок спеціальної алкенової скріпки, яка з'єднує амінокислоти всередині пептида. Деталі роботи опубліковані в
Злоякісна трансформація клітин у багатьох випадках відбувається в результаті порушення програми клітинного самогубства - апоптозу. Клітини з потенційно небезпечними мутаціями замість того, щоб знищитися, починають активно розмножуватися, що призводить до розвитку пухлин. Зокрема, придушення апоптозу відбувається при збільшенні кількості протиапоптозних білків, які зв'язуються з компонентами, що запускають програму самогубства, і блокують їх дію. Підвищена активність протиапоптозного білка Mcl-1, наприклад, зареєстрована при різних видах лейкемій, лімфом, раку грудей, підшлункової залози, раку шийки матки і немовкоклітинній карциномі легені.
У ряді експериментів на мишах було показано, що виборче придушення активності Mcl-1 в клітинах призводить до зменшення розміру пухлин і збільшує тривалість життя тварин. Таким чином, Mcl-1 є перспективною терапевтичною мішенню в лікуванні відразу багатьох видів раку.
Малі молекули, що переважають активність Mcl-1, вже існують і навіть проходять клінічні випробування, але одними з найбільш багатообіцяючих препаратів є синтетичні пептиди - короткі амінокислотні ланцюжки, які селективно зв'язуються з гідрофобною борознею в структурі мішені та імітують тим самим активність внутрішньоклітинних регуляторних білків.
Незважаючи на свою селективність і високу активність, у пептидних препаратів є серйозні недоліки. Зокрема, такі молекули погано проникають в клітини, і у них нестабільна конформація. Щоб вирішити ці проблеми, дослідники з Массачусетського технологічного інституту (США) застосували до пептидного інгібітора MS1, що імітує проапоптозний регуляторний білок Bim, своєрідний «хімічний степлер».
Вчені показали, що вуглеводнева алкенова сшивка між амінокислотами всередині пептида довжиною близько 20 амінокислот стабілізує його спіральну конформацію і захищає від розщеплення протеазами. Дослідники синтезували цілу панель стабілізованих пептидів і вибрали з них ті, що краще зв'язуються з Mcl-1 і добре проникають в клітини. За підсумками експериментів для подальшого дослідження були обрані пептиди під назвами SAH-MS1-14 і SAH-MS1-18.
У тесті на цитотоксичність виявилося, що обидві речовини викликають запуск каспазного проаптотичного шляху в пухлинних лініях, залежних від Mcl-1, але не діють на клітини контрольної клітинної лінії, в якій активність Mcl-1 не була збільшена. Таким чином, дослідники підтвердили, що MS1 перетворився на Mcl-1-специфічний активатор апоптозу, придатний для переходу до наступної стадії випробувань на тваринах.
Введенням стабілізованих пептидів у терапевтичну практику, зокрема, займається компанія Aileron Therapeutics. Ця компанія провела перші клінічні випробування інгібітора такого типу на людях в 2013 році, а в минулому році її протираковий препарат, що призводить до активації в клітинах білка p53, пройшов першу фазу клінічних випробувань на пацієнтах з лімфомою.