Єдина мутація в гені ДНК-метилтрансферази 3А () захистила людину від метицилінрезистентного золотистого стафілокока, йдеться в .Медики виявили у пацієнтів з мутацією більш високий рівень метилювання в ділянках геному, що впливають на експресію гена. Мабуть, підвищений рівень метилування зменшував вироблення цитокіна інтерлейкіна 10, що викликає запалення. У разі інфекції, викликаної золотистим стафілококом, занадто велика кількість інтерлейкіна 10 може призвести до смерті хворого.
Метицилінрезистентним золотистим стафілококом (МРЗС) називають бактерію, стійку до цілої низки препаратів, які входять до групи бета-лактамних антибіотиків. Мікроорганізм викликає складно виліковні захворювання, в тому числі сепсис, пневмонію, шкірні інфекції, бактеріемію. МРЗС може бути причиною харчових отруєнь і є однією з найпоширеніших госпітальних інфекцій.
В останні роки з'являється все більше доказів того, що на ризик виникнення інфекцій, які викликає МРЗС, можуть впливати генетичні фактори. Американські медики на чолі з Венсом Фаулером (Vance G. Fowler) з Університету Дьюка вирішили їх виявити. Вчені секвенували і проаналізували екзоми 68 пацієнтів з бактеріемією, викликаною МРЗС. У половини з них вона не піддавалася лікуванню, інша половина позбулася інфекції.
Виявилося, що у людей, які вилікувалися від інфекції, була одинична мутація в регіоні гена. Він кодує фермент ДНК-метилтрансферазу 3А, що каталізує метилювання (тобто перенесення метильних груп) ДНК. Як припустили дослідники, мутація знаходиться на ділянці, що регулює експресію ферменту. Вона зустрічалася у 62 відсотків учасників експерименту, які вилікувалися від інфекції, і у дев'яти відсотків хворих (р = 7,8х10-6). При цьому рівень експресії гена в обох груп був однаковий, а рівень метилювання ДНК у пацієнтів-носіїв мутації був вищим.
Далі автори дослідження показали, що задіяний в імунній відповіді на зараження золотистим стафілококом. Вони використовували дані іншої групи пацієнтів: 32 з них хворіли бактеріємією, викликаною МРЗС, і 19 - бактеріемією, викликаною кишковою паличкою. У цих людей перевірили експресію гена і виявилося, що у перших набула істотно нижче, ніж у других (p < 0,01).
Також вчені виявили, що у пацієнтів з мутацією в гені вироблялося менше білка інтерлейкіна 10, який впливає на імунну відповідь і запалення. Цей білок блокує активацію клітин Т-хелперів 1, які сприяють розвитку клітинної імунної відповіді. Тим самим інтерлейкін 10 підвищує сприйнятливість організму до деяких патогенів. Крім цього він регулює вироблення цитокінів, що забезпечують розвиток запалення. Як було показано, занадто велика кількість інтерлейкіна 10 під час інфекції, викликаної золотистим стафілококом, може призвести до смерті.
Щоб довести, що синтез інтерлейкіна 10 знижує саме ДНК-метилтрансфераза 3А, яку кодує ген автори досліджували людські макрофаги - клітини, в яких виробляється інтерлейкін 10. Вчені «вимкнули» в них експресію гена і перевірили, чи збільшується кількість інтерлейкіна 10. Воно дійсно зросло. Синтез інтерлейкіна 10 збільшився і в тому випадку, коли автори «вимикали» тільки метилювання ДНК.
Нарешті, вчені перевірили, як будуть себе почувати миші, у яких інгібували метилювання ДНК і заразили або звичайним золотистим стафілококом, або стійкою до ліків бактерією. Виявилося, що у тварин з вимкненим метилуванням ДНК кількість патогену в легенях, нирках, селезінці і печінці була набагато вищою, ніж у контрольної групи. Виживаність цих мишей була істотно нижчою порівняно з тваринами, у яких фермент DNMT3A працював як зазвичай.
«У дослідженні ми визначили конкретну мутацію у ферменті DNMT3A, яка збільшує здатність організму боротися з інфекцією, викликаною МРЗС», - говорить Венс Фаулер. «Мабуть, це відбувається за допомогою підвищеного метилювання регуляторних областей гена і зменшення синтезу протизапального цитокіну інтерлейкіна 10».
Дослідники і раніше знаходили поодинокі мутації, які дозволяли людям виробити стійкість до того чи іншого захворювання, або швидше одужувати. Так, одна мутація в гене-транспортері заліза дозволила жителям Тропічної Африки швидше виліковуватися від малярії і рідше нею хворіти.