Китайські вчені знайшли у круглих хробаків два гени, які включаються в старості і гальмують їх когнітивні функції. Родичі цих генів виявилися і у ссавців. Виявилося, що блокування цих генів дещо продовжує життя мишам, але що більш важливо - уповільнює їх когнітивне старіння. Роботу опубліковано в журналі.
Перед сучасною наукою про старіння стоять два завдання: придумати, як збільшити тривалість життя, і зробити це продовжене життя здоровим. Друга далеко не завжди слідує за першою: навіть серед наддовгожителів не так багато здорових людей. Тому багато дослідників старіння фокусуються на окремих вікових змінах в організмі і намагаються знайти спосіб прицільно на них вплинути.
Цзе Юань (Jie Yuan) з Університету китайської Академії Наук разом з колегами працювали на нематодах. Як мішень у боротьбі зі старінням вони використовували білок BAS-1, який у круглих хробаків бере участь у синтезі серотоніну і дофаміну. З віком його концентрація в тканинах падає, а слідом за нею знижується і кількість нейромедіаторів. Це призводить до того, що у старих нематод погіршуються як моторні функції (наприклад, активність заковтування їжі), так і поведінкові навички (наприклад, пошук партнера або реакція на їжу). У цьому сенсі старіння хробаків нагадує старіння людей: при віковій нейродегенерації у людини теж може знижуватися концентрація нейромедіаторів в головному мозку, наприклад, дофаміну - при хворобі Паркінсона.
Вчені вивели лінію нематод, у яких BAS-1 експресувався разом із зеленим флуоресцентним білком. Таким чином, за інтенсивністю світіння можна було робити висновок про те, падає його концентрація з віком чи ні. Щоб знайти гени, які відповідають за падіння концентрації, дослідники скористалися РНК-інтерференцією. Це метод, під час якого в організм вводиться РНК, комплементарна РНК досліджуваного гена, потім вони утворюють дуплекс, а внутрішньоклітинні механізми інтерференції його руйнують, зупиняючи роботу гена. Дослідники перевірили 80 відсотків усіх генів нематоди: вони вивели безліч ліній бактерій, кожна з яких виробляла РНК для інтерференції з одним з генів нематоди. Потім хробаків годували цими бактеріями і порівнювали інтенсивність флуоресценції BAS-1 в старості.
На початковому етапі в експерименті брали участь 16250 ліній бактерій - тобто вчені перевірили 16250 генів. Після трьох раундів відбору залишилися 59 генів, блокування яких найкраще дозволяло підтримувати концентрацію BAS-1. Дослідники побудували гіпотетичну мережу їх взаємодії і виділили кілька центральних генів. Для них вченим вдалося знайти ортологи (тобто гени із загальними походженням і функцією) в людському геномі.
У підсумку найбільш впливовими і пов'язаними зі старінням не тільки у нематоди, але і у людини виявилися два гена. Один з них, кодує метилтрансферазу - білок, який навішує епігенетичну (метильну) мітку на гістонові білки, на які накручена ДНК в ядрі. Це необхідно, щоб певні ділянки ниток ДНК згорталися або розгорталися, «закриваючи» або «відкриваючи» записану в них інформацію. Другий важливий ген - - кодує білок, який розпізнає ці епігенетичні мітки. Обидва ці білки автори роботи виявили в ядрах нервових клітин по всьому тілу нематоди, а їх концентрація з віком зросла в 1,5-2 рази.
Вчені заблокували роботу цих двох генів у хробаків і виявили, що, як разом, так і поодинці, їх блокування збільшує концентрацію BAS-1, серотоніну і дофаміну в тканинах нематод - правда, тільки в літньому віці, а не в молодому. Разом з тим у хробаків-мутантів частково відновилися і функції нервової системи - наприклад, вони приблизно на третину частіше здійснювали ковтальні рухи, ніж звичайні старі нематоди. Крім того, у мутантів порівняно з контрольною групою несильно, але достовірно (p < 0,001) зросла тривалість життя.
Оскільки мутації в, і обох генах відразу надавали однаковий ефект, дослідники припустили, що обидва кодовані ними білки були частиною одного механізму старіння. Слідом за цим вони з'ясували, що обидва білки зв'язуються з регуляторними областями одних і тих же генів - і виявили 2383 таких гена в клітинах нематоди. Серед цих генів виявилося особливо багато тих, що пов'язані з мітохондріями, рибосомами і синтезом білка. Це узгоджується з даними попередніх досліджень, в яких було неодноразово показано, що активне виробництво білка прискорює старіння клітин - ймовірно, і можуть запускати цей процес і в нейронах нематод.
Потім вчені переключилися на ссавців і виявили, в мозку мишей з віком також зростає концентрація білків-гомологів BAZ-2 і SET-6 (у мишей це BAZ2B і EHMT1). Функції їх, судячи з усього, у ссавців теж приблизно такі ж, як і у нематод - вони теж зв'язуються з регуляторними областями генів і теж придушують виробництво мітохондріальних білків. З порушенням роботи мітохондрій сьогодні пов'язують багато нейродегенеративних захворювань, тому дослідники перевірили, що відбувається з когнітивними функціями у мишей, мутантних за цими двома генами. Виявилося, що миші з вимкненим живуть на кілька десятків днів довше, ніж звичайні тварини, і краще навчаються і орієнтуються в просторі (p = 0,012).
Це дослідження - наочний приклад того, як робота з модельними організмами, далекими від людини, може принести практичні результати. Нематоди дозволяють швидко перевірити тисячі генів і виділити з них ключові, а підтверджувати їх конкретні функції в ході старіння можна вже на мишах. На наступному етапі роботи вченим належить перевірити, що відбувається у людини з ортологами цих генів, і чи можна якось використовувати їх блокування для того, щоб зробити старіння більш здоровим.
Ми вже розповідали про те, як синергізм декількох мутацій дозволяє нематодам жити в п'ять разів довше звичайного, і про те, як можна врятувати мишей від декількох хвороб відразу, ввівши їм всього два гена. А про труднощі, які відчуває сучасна наука в спробах знайти визначення старіння, читайте в нашому тексті «Справа не в зморшках».