Життя - це біль, і іноді, на жаль, зовсім не метафоричне. Деяким пацієнтам доводиться вести з нею постійну і майже безнадійну боротьбу. Для цього в хід йдуть будь-які засоби, навіть такі небезпечні, як опіоїдні анальгетики, відомі масою побічних ефектів. Але в останні роки вчені і медики наближаються до того, щоб докорінно змінити природу цих анальгетиків, «скасувавши» їх негативну дію, але зберігши знеболюючу.
Історія морфіну знайома всім: від широкого використання і загальних захватів - до зловживань і суворих законодавчих обмежень
Милість змінилася заборонами неспроста: у людей, змушених приймати опіоїдні анальгетики, швидко розвиваються важкі, а часто і небезпечні побічні ефекти, аж до повної зупинки дихання. Це змушує ретельно оцінювати доцільність застосування опіоїдів, вимагає контролю за їх обігом і різко знижує доступність знеболювальних для тих, хто по-справжньому їх потребує. Так проявляється «подвійна» природа опіоїдів, що бере початок у біохімії та фізіології їх дії на нервову систему і весь організм.
Обопільний меч
Всі ефекти опіоїдів пов'язані з впливом на відповідні рецептори нервових клітин. Сьогодні їх відомо п'ять видів, найбільш вивчені - мю- ( ), дельта- (^) і каппа- ( ) рецептори, які виявляються в нейронах головного і спинного мозку, шлунково-кишкового тракту і в деяких інших органах. Будь-який опіоїд взаємодіє з різними їх типами, хоча у кожного є свої «улюбленці». Наприклад, для самого морфіну ключовими є -рецептори.
Виявлення опіодних рецепторів змусило задуматися, яку роль вони виконують без препаратів морфію. Такі питання призвели до відкриття енкефалінів і ендорфінів, «ендогенних опіоїдів», які виділяються самим мозком. Це свого роду вбудована система захисту від болю, від важких переживань і негараздів. Ендогенні опіоїди, так само як і екзогенні, пов'язуються з опіоїдними рецепторами і проявляють анальгезуючий ефект.
Відкриття ендорфінів викликало майже ейфорію: була зроблена маса спроб отримати їх синтетичні аналоги, речовини, які залишалися б потужними анальгетиками, але не були б обтяжені масою несприятливих наслідків. На жаль, успіхом ці пошуки не увінчалися: або знеболююча дія була слабкою в порівнянні з опіоїдами ззовні, або побічні ефекти занадто сильними - всі аналоги виявилися нічим не краще того ж морфіну. Щоб зрозуміти, чому це сталося, доведеться розібратися, як же працюють опіоїдні рецептори.
Нова ланка
Зв'язуючись з лігандом (ендорфіном, опіатом або іншою схожою речовиною), -рецептор змінює свою форму, запускаючи цілий каскад внутрішньоклітинних реакцій. При цьому сам рецептор стає субстратом для дії ферментів-протеїнкіназ, які модифікують (фосфорилюють) деякі з його амінокислот. Такий змінений рецептор пов'язує вже інші білки - бета-аррестіни. Вважається, що саме вони винні в розвитку небезпечних побічних ефектів. Показано, що у мишей, генетично нездатних виробляти бета-аррестини, введення морфіну викликало знеболювання без гноблення дихання, травлення та інших небезпечних ефектів.
Механізм/Інгібування/Знеболення
Активація опіоїдного рецептора на мембрані нейрона блокує надходження в клітку іонів кальцію і при цьому стимулює виведення з неї калію. Це призводить до гіперполяризації зарядів на мембрані, гальмуючи збудження нейрона.
Бета-аррестини представлені в клітинах усіх тканин нашого тіла і завжди пов'язані з роботою мембранних рецепторів, активуючи або пригнічуючи їх дію. Чому це може призводити до придушення дихання і перистальтики і до інших неприємних ефектів, досі точно невідомо. На цей рахунок існують лише гіпотези, причому всі вони не виключають один одного, і в організмі, можливо, різні варіанти реалізуються одночасно.
Найпопулярніша гіпотеза (і сама недавня за часом появи) передбачає, що рецептор, опіоїд і бета-аррестін утворюють загальний потрійний комплекс. Цей комплекс запускає каскад регуляторних процесів, які змінюють активність окремих генів і білків. Насамперед це позначається на роботі іонних каналів, які викачують з клітини калій. Стрімка втрата калію викликає гіперполяризацію клітинної мембрани; у такому стані клітина не здатна до генерації потенціалу дії та проведення імпульсів. Відбувається гальмування всіх процесів, в які вона залучена. Наприклад, нейрон перестає відповідати на сигнали від шляхів, що проводять больові імпульси, і в кінцевому підсумку блокує виникнення больового ефекту. Так клітина бере участь у знеболюванні, а втративши заодно чутливість до інших сигналів, створює і побічні ефекти.