Американські генетики просканували майже десять тисяч геномів пацієнтів з вадами розвитку в пошуках слідів ретротранспозонів - мобільних генетичних елементів. Вони виявили, що ретротранспозони частіше вбудовуються в некодуючі частини генів, ніж у кодуючі. Тим не менш, в «осмислених» ділянках генів вони знайшли 11 нових мутацій, які були пов'язані з мобільними елементами, а в трьох випадках підтвердили, що саме вони стали причиною вад розвитку. Роботу опубліковано в журналі.
Ретротранспозони - це єдині мобільні генетичні елементи, які здатні не тільки пересуватися по геному, але і копіювати себе. Виглядає це наступним чином: з ДНК мобільного елемента клітина зчитує РНК, а на основі РНК будує білки. Один з цих білків - зворотна транскриптаза - будує на базі РНК ретротранспозона нову ДНК, фактично його копію. Потім ця копія вбудовується в геном клітини, причому не туди, де знаходиться оригінал мобільного елемента, а у випадкове місце. При цьому вона може зруйнувати якийсь ген, створивши в ньому мутацію.
Крім того, іноді ретротранспозон може розмножити не тільки себе. Ревертаза «помилково» може перетворити на ДНК якусь іншу клітинну РНК. Потім ця РНК також вбудовується в геном клітини, створюючи тим самим нову копію гена у випадковій ділянці ДНК. Однак такий ген, як правило, не працює - клітина не може вважати з нього інформацію - тому його називають процесованим псевдогеном.
Відомо, що такі «стрибки» ретротранспозонів за ДНК можуть викликати різні генетичні захворювання - наприклад, деякі типи гемофілії та м'язової дистрофії. Однак оскільки ймовірність кожного такого «попадання» мала, то мутації, викликані мобільними елементами, не перевіряють під час звичайних генетичних обстежень. І люди з вадами розвитку, які спровоковані ретротранспозонами, можуть залишитися без коректного діагнозу.
Юджин Гарднер (Eugene Gardner) і його колеги з Інституту Wellcome Sanger вирішили оцінити, який внесок роблять ретротранспозони в появу вад розвитку. Для цього вони звернулися до даних проекту Deciphering Developmental Disorders, який зібрав геноми тисяч пацієнтів з вродженими аномаліями розвитку. З них дослідники відібрали 9738 сімей з трьох осіб (дитина-батьки) і порівнювали їхні геноми в пошуках новоутворених мутацій, в яких винні мобільні елементи.
Всього вчені виявили 1129 різних слідів вставок ретротранспозонів і 576 псевдогенів. У кожної людини окремо вони знайшли в середньому 33 такі мутації. Більшість з них були рідкісними - зустрічалися менш, ніж у чотирьох нерідних людей.
При цьому в екзонах - «осмислених» частинах генів - вставок виявилося менше, ніж у «безглуздих» інтронах. Дослідники припустили, що мутації в екзонах піддаються тиску відбору, тому відсіюються набагато частіше - так само, як і інші типи мутацій (наприклад, однонуклеотидні варіації).
Серед усіх 9738 дітей з вадами розвитку дослідники виявили всього 11 нових мутацій, викликаних ретротранспозонами - тобто тих, яких не було в геномі батьків. З них 9 були вставками мобільних елементів і 2 - новими псевдогенами. Вчені перевірили, в яких генах виникли ці мутації і виявили, що в 4 випадках вони торкнулися генів, які часто пов'язують з вадами розвитку. У 3 з них лікарі пацієнтів підтвердили, що мутація лежить в основі захворювання: наприклад, у дитини з синдромом Сотоса (це різновид гігантизму, який часто супроводжується розумовою відсталістю). Ще в одному випадку мутація виникла в гені, який не пов'язаний безпосередньо з симптомами пацієнта - зайвою вагою і полідактилією - але лікарі не виключають, що мутація могла зробити свій внесок у розвиток хвороби.
За підрахунками авторів статті, ретротранспозони роблять невеликий внесок у поширення вад розвитку - ними можна пояснити в середньому 1 з 2324 випадків. Тим не менш, на такі мутації теж важливо звертати увагу, оскільки вони допомагають поставити точний діагноз - а він, у свою чергу, необхідний, щоб батьки пацієнта могли звернутися в групи підтримки для людей з рідкісними захворюваннями і отримати допомогу від держави або фондів.
Увага дослідників цього разу була прикута до мутацій в екзонах. Однак мутації в інтронах під дією ретротранспозонів відбуваються набагато частіше, а їх внесок у виникнення вад розвитку залишається невивченим. Водночас, мутації в інтронах теж можуть порушувати роботу гена - нещодавно ми розповідали історію дівчинки Міли, у якої «стрибок» ретротранспозону призвів до розвитку нейродегенеративної хвороби і яку довелося лікувати суперперсоналізованим генетичним препаратом.