Невеликі молекули відновили роботу теломерази і подовжили теломери в культурі стовбурових клітин пацієнтів зі спадковим теломірним захворюванням. Речовини додавали у воду мишей, яким пересадили стовбурові клітини з аналогічними мутаціями. В результаті в цих клітинах теломерази стали працювати нормально, а теломери подовжилися. Стаття опублікована в журналі.
ДНК-полімерази (ферменти, які реплікують ДНК) не вміють копіювати кінці молекул, і з кожним клітинним поділом хромосоми стають трохи коротшими. Щоб при цьому не втрачалася важлива інформація, на кінцях хромосом знаходяться теломери - некодуючі ділянки ДНК. У них є ще й захисна функція - теломери не дають різним хромосомам склеюватися між собою.
Довжина теломер пов'язана з клітинним старінням: коли вони стають занадто короткими, клітина запускає механізм старіння і загибелі, щоб уникнути склеювання хромосом і пошкодження генетичного матеріалу. Стовбурові клітини діляться багато (адже це їх основна функція), і у них є фермент теломеразу, який подовжує теломери і дозволяє клітинам бути безсмертними.
Мутації, які порушують роботу теломераз, викликають ряд спадкових захворювань. Один з механізмів таких хвороб - мутації в гені рібонуклеази, яка регулює утворення теломеразної РНК - шаблону, за яким фермент добудовує теломери. Якщо вимкнути зіпсований ген рібонуклеази (PAPD5), утворюються нормальні теломеразні РНК і теломери подовжуються.
Вчені з США під керівництвом Суніта Агарвала (Suneet Agarwal) з Бостонської дитячої лікарні знайшли невелику молекулу BCH001, яка специфічно інгібувала мутантну рібонуклеазу. Дію речовини перевірили на культурі стовбурових клітин пацієнтів з вродженим дискератозом, спадковим теломірним захворюванням.
Крім того, дослідники перевірили дію на PAPD5 дигідрохінолізинонів - речовин, які блокують віруси гепатиту B. У недавньому дослідженні виявили, що та ж рібонуклеаза бере участь у патогенезі гепатиту B, і автори роботи передбачили, що дигідрохінолізинони можуть діяти на неї.
Потім речовини протестували. Для цього в стовбурових клітинах кісткового мозку людини порушили ген рібонуклеази за допомогою CRISPR/Cas9. Ці клітини пересадили мишам, а потім додавали в їх питну воду дигідрохінолізинон.
У культурі стовбурових клітин, в яку додавали BCH001, утворювалася нормальна теломеразна РНК, а теломери подовжувалися. При цьому інші клітинні ферменти працювали нормально. Дигідрохінолізинони теж відновлювали виробництво теломеразної РНК у культурі стовбурових клітин.
У мишей, яким були пересаджені стовбурові клітини кісткового мозку людини з зіпсованою рібонуклеазою, в результаті орального прийому дигідрохінолізинона в трансплантованих тканинах збільшилася кількість теломеразної РНК і подовжилися теломери. Препарат не викликав побічних ефектів навіть після місяців прийому.
У 2018 році вчені з'ясували детальну структуру теломерази. Зрозуміти будову ферменту вдалося за допомогою кріоелектронної мікроскопії.