Американські вчені в одну стадію синтезували з виходом до 55 відсотків ряд нових молекул з циклічною ділянкою з трьох атомів вуглецю і атомом азоту, які володіють біологічною активністю і можуть застосовуватися у фармацевтиці. Механізм реакції, який вони запропонували, виявився аналогічним реакції Кулінковича отримання циклопропанолів з утворенням титанового комплексу. Дослідження опубліковано в журналі.
Молекули, які у своєму складі містять гетероцикл з трьох атомів вуглецю і одного атома азоту, часто є компонентами фармацевтичних препаратів. Наприклад 2-арилазітідіновий фрагмент пов'язується з нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами майже так само, як нікотин або карбахол, що робить такі молекули потенційно придатними для терапії розладів нервової системи.
У природі подібні речовини (наприклад, Penaresidin A) можна виділити з морських губок, але існують і синтетичні методи. Однак далеко не завжди кільцеві фрагменти молекул здатні витримати жорсткі умови, в яких проходять ці реакції, і вихід знижується.
Ніколь Ерін Бенке (Nicole Erin Behnke) з колегами з Університету Райса припустили, що, можна синтезувати молекули з азетидиновим фрагментом в більш м'яких умовах. Вони синтезували сполуки з циклічним фрагментом з атомом азоту, аналогічно реакції Кулінковича отримання циклопропанолів зі складних ефірів і реактивів Гриньяра (алкілмагнійгалогенідів) у присутності металорганічного з'єднання титану. Але замість звичайного складного ефіру хіміки додавали складний ефір оксиму (замість кисню вуглець утворює подвійний зв'язок з азотом).
Дослідники провели ряд реакцій з ефірами циклогексаноноксиму з реактивами Гриньяра при температурах від нуля градусів Цельсія до кімнатної, щоб оптимізувати процес і визначити, які заступники і титанові комплекси підвищують вихід реакції. Перша реакція, яка довела припущення авторів, пройшла з виходом 14 відсотків. Деякі зі з'єднань вдалося отримати і підтвердити структуру методом спектроскопії ядерно-магнітного резонансу вперше.
Виявилося, що найкраще молекули з азетидиновим фрагментом виходять через шість годин, в умовах кімнатної температури з використанням 2,5-кратного надлишку реактиву Гриньяра і еквівалентного ефіру кількості дешевого і простого у використанні ізопропоксиду титану Ti (O-Pr) 4. Але навіть у найоптимальніших з випробуваних методик найбільше значення виходу реакції склало 55 відсотків.
Автори роботи припустили, що механізм реакції аналогічний механізму утворення циклопропанолів, але на останньому етапі комплекс титану утворює п'ятичний циклічний інтермедіат (проміжне з'єднання) з молекулою ефіру оксиму і непредельним з'єднанням, отриманим елімінуванням (відщеплення водню і галогеніду магнію) молекул реактиву Гриньяра, який потім розкривається, формуючи чотирьохайний.
Хіміки також показали, що, як і реакція Кулінковича, новий синтез може проходити і без участі реактивів Гриньяра, безпосередньо з алкенів з кінцевим подвійним зв'язком, але з меншим (не більше 42 відсотків) виходом.
За словами авторів, методики синтезу нових спіроциклічних сполук з азетидиновим фрагментом, які вони запропонували, будуть корисні для біохіміків і прискорять процес випуску нових ліків.
Фрагмент окисленої форми азетидину (2-оксоазетидиновий) є частиною бета-лактамних антибіотиків типу пеніцилінів, цефалоспоринів, карбапенемів і монобактамів. Чому дослідники в роботі акцентують увагу на користь нових сполук у терапії хвороби Паркінсона, синдромів Туретта і дефіциту уваги, а не на синтезі нових антибіотиків, можна прочитати в нашому матеріалі «Кінець прекрасної епохи».