Згідно з дослідженням, опублікованим у журналі Nature Cancer, група вчених визначила молекулярні механізми мутацій ASXL1, які беруть участь у патогенезі лейкемії.
Отримані дані припускають, що використання низькомолекулярних інгібіторів для блокування комплексу BAP1 - мультибілкового комплексу, для якого ASXL1 кодує ядерний білок - може бути багатообіцяючим підходом у лікування лейкемії.
«Це перший інгібітор, який може принести користь при лікуванні пацієнтів з лейкемією з мутаціями ASXL1», - сказав Лу Ван, доцент кафедри біохімії і молекулярної генетики і провідний автор дослідження.
ASXL1 - один з найбільш часто мутуючих генів при мієлоїдних злоякісних новоутвореннях, включаючи лейкоз, і асоціюється з поганими клінічними наслідками. Ген кодує ядерний білок з 1084 амінокислот, який є основним компонентом комплексу BAP1.
Однак молекулярні механізми, які викликають мутації ASXL1, які, в свою чергу, змінюють активність BAP1 і призводять до розвитку цих захворювань, залишаються недостатньо вивченими. Попередня робота щодо ролі мутацій ASXL1 в регуляції функції комплексу BAP1 також не прояснила ситуацію.
Розробляючи нові антитіла для розпізнавання ASXL1 з мутаціями, специфічними для раку, дослідники продемонстрували, що мутації в ASXL1 насправді кодують білки збільшення функції.
Зокрема, мутували білки ASXL1 утворюють короткий пептид, який зв'язується з комплексом BAP1, посилюючи і стабілізуючи комплекс BAP1, який активує експресію гена і в кінцевому підсумку сприяє розвитку лейкемії.
Ґрунтуючись на цьому відкритті, дослідники провели скринінг понад 30 000 молекул-кандидатів і визначили перший у своєму класі низькомолекулярний інгібітор, здатний пригнічувати активність BAP1 як in vitro, так і in vivo.
Лікування лейкемії
Застосовуючи інгібітор до ксенотрансплантатної моделі мутацій ASXL1, вони виявили, що блокування активності BAP1 знижує експресію генів, активованих мутаціями ASXL1, що зрештою пригнічує прогресування пухлини.
Ці результати розкривають новий потенційний терапевтичний підхід до лікування лейкемії та інших солідних пухлин. В даний час вчені розробляє інгібуюче з'єднання, яке буде схвалено для тестування в клінічних умовах.