Британським вченим вдалося з'ясувати, як накопичення бета-амілоїда зовні від нейронів викликає агрегацію тау-білка всередині них. Виявилося, що посередником між ними служить рецептор до норадреналіну на нейронах: зв'язуючись з ним, бета-амілоїд викликає фосфорилювання тау, який потім злипається в грудки. Ймовірно, це пояснює, чому ліки від хвороби Альцгеймера, спрямовані на боротьбу з бета-амілоїдом, виявилися неефективними. Роботу опубліковано в журналі.
Двома головними знаряддями хвороби Альцгеймера служать бета-амілоїд і тау-білок - молекули, які утворюють поза- і внутрішньоклітинні агрегати відповідно і призводять до загибелі нейронів. Обидва типи агрегатів незмінно супроводжують хворобу Альцгеймера, проте як саме вони пов'язані один з одним, досі незрозуміло. Відомо, наприклад, що бета-амілоїд якось провокує накопичення тау в клітинах. Але враховуючи, що він накопичується зовні від них, а тау присутній тільки всередині, можна припустити, що є якийсь спеціальний механізм, за допомогою якого амілоїд передає сигнал всередину клітини.
Група дослідників під керівництвом Цинь Ваня (Qin Wang) з Університету Алабами в Бірмінгемі вивчала, як хвороба впливає на норадренергічні нейрони, які дегенерують ще на ранніх її стадіях. Вчені виявили, що в мозку людей, які померли від хвороби Альцгеймера, порівняно з контролем (людьми зі здоровим мозком, загиблими з інших причин) на цих клітинах набагато активніше (p < 0,01) працюють рецептори α2AAR. Вони сприймають на нейромедіатор норадреналін, який передає сигнал в адренергічних нейронах і відповідає за реакцію на стрес, у тому числі збудження і агресію.
Вчені вирішили відтворити свої спостереження на модельних мишах. Незважаючи на те, що миші хворобою Альцгеймера не страждають, у них можна викликати схожі симптоми і накопичення бета-амілоїда в нервовій тканині. І у цих мишей теж ^ 2AAR-рецептори працювали активніше, ніж у звичайних тварин: вони сильніше реагували на ті ж дози норадреналіну (p < 0,01). При цьому кількість рецепторів на клітинах у них була такою ж, як і в контролі.
Тому дослідники припустили, що бета-амілоїд якимось чином діє на ці рецептори. Позначивши обидві молекули флуоресцентними барвниками, вони, дійсно, виявили, що бета-амілоїд знаходиться на поверхні клітини поруч з рецептором. Причому він вибірково зв'язувався тільки з цим типом рецептора, ігноруючи інші адренергічні рецептори.
Потім дослідники перевірили, який саме сигнал бета-амілоїд передає всередину клітини. Вимірявши активність різних кіназ-передавачів сигналу, вони виявили, що найінтенсивніше працює кіназа GSK3. Крім того, під дією бета-амілоїда в клітинах починав накопичуватися фосфорильований тау-білок - форма, яка передує агрегації тау і утворення згубних грудок. Коли ж роботу GSK3 вибірково вимикали, фосфорилювання тау не відбувалося. Так вчені підтвердили, що бета-амілоїд діє через адренорецептори на GSK3, яка запускає фосфорилювання тау. Коли ж адренорецептори заблокували, то більшість ефектів бета-амілоїда вдалося звернути назад: GSK3 не працювала, тау не фосфорилювався, і у мишей навіть покращилися когнітивні функції - наприклад, вони майже в два рази швидше вибиралися з води на суху платформу.
Таким чином вчені вибудували «місток» між двома білками хвороби Альцгеймера: виявилося, що бета-амілоїд використовує систему стрес-сигналізації в своїх цілях, викликаючи накопичення агрегатів всередині клітини. Крім того, ця знахідка може пояснити, чому більшість ліків проти хвороби Альцгеймера досі були не ефективні. Багато з них розраховані на знищення бета-амілоїда, проте навіть у невеликих концентраціях його достатньо, щоб запустити в нейронах патологічні процеси.
Раніше вчені з'ясували, що достатньо однієї-єдиної безсонної ночі, щоб у мозку зросла концентрація бета-амілоїда, а в крові - тау-білка. Крім того, вони виявили, що реальний бета-амілоїд з мозку пацієнтів не схожий на свою лабораторну модель. А ще виявилося, що хвороба Альцгеймера може бути заразна - принаймні, вченим вдалося перенести її від людей мишам.