У світі на кожні 700 немовлят один народжується з синдромом Дауна. Сучасні методи діагностики здатні виявити горезвісну зайву хромосому в прямому сенсі в зародку. Але багато хто воліє нічого не знати, а деякі, навіть почувши такий діагноз, вирішують народжувати.
Двадцять першого числа третього місяця ось уже восьмий рік поспіль відзначається Міжнародний день людини з синдромом Дауна. Дата не випадкова: саме 21 березня пов'язали з трьома копіями 21 хромосоми - найпоширенішої у світі генетичної патології.
Синдром дивовижний і загадковий: у світі ось уже яке століття народжується в середньому однакова кількість майже однакових зовні дітей з однаковими фізичними та психічними аномаліями. Поява зайвої хромосоми у плода не залежить від раси, місця проживання батьків, їх способу життя і стану здоров'я.
Цей синдром уперше описав англійський лікар Ленгдон Даун (1828-1896). У 1866 році в роботі «Спостереження за етнічною класифікацією розумово відсталих людей» він описав морфологічні характеристики людей з відхиленнями в розумовому розвитку. Така дитина зовні відрізняється від інших дітей: у нього косий розріз очей, маленька голова, плоске обличчя, неправильний прикус, короткі руки і ноги. У нього порушена координація рухів і поганий м'язовий тонус.
Крім докладного перерахування зовнішніх рис, доктор Даун також зазначив, що у дітей часті вади серця та ендокринної системи, і що діти з відхиленнями навчаються. Даун вказав на важливість артикуляційної гімнастики для розвитку їхнього мовлення, а також на схильність дітей до наслідування, що може сприяти їхньому навчанню.
Ленгдон Даун вірно встановив, що цей синдром є вродженим, але помилково пов'язував його з туберкульозом батьків. У 1887 році Даун видав більш повну монографію «Психічні захворювання дітей і підлітків». Пізніше синдром розумової відсталості був названий ім'ям доктора Дауна.
Ленгдон Даун помилково вважав, що розумове відхилення дитини пов'язане з туберкульозом батьків. Сьогодні відомо, що ризик народження дитини з синдромом Дауна залежить від віку матері. З роками кількість генетичних помилок зростає, і збільшується ризик народити хвору дитину.
Для жінок віком до 25 років ймовірність народження хворої дитини дорівнює 1/1400, до 30 - 1/1000, в 35 років ризик зростає до 1/350, в 42 роки - до 1/60, а в 49 років - до 1/12. Як не дивно, важливий і вік бабусі по материнській лінії. Чим старшою була бабуся, коли народжувала дочку, тим вища ймовірність, що та народить їй онука або онуку з синдромом Дауна.
Лэнгдон Даун привел также удивительный пример одного из наблюдавшихся у него пациентов, который с монголоидным лицом и другими характерными нарушениями скелета тем не менее обладал поразительной памятью, наизусть читал врачу огромные отрывки из фундаментального труда известного британского историка Эдварда Гиббона (1737-1794) «Закат и падение Римской империи».
Сьогодні ми б відзначили на цьому прикладі, що на відміну від хвороби Альцгеймера патологія при синдромі Дауна не стосується звивини морського коника, або гіпокампа, розташованого в глибині скроневих часток мозку і є основною структурою лімбічної системи. Пошкодження ж гіпокампа у людини порушує пам'ять на події, близькі до моменту пошкодження, запам'ятовування, обробку нової інформації, відмінність просторових сигналів.
Зайва хромосома
Майже цілий вік після опису синдрому вчені все ніяк не могли порахувати число хромосом людини. Нарешті це було зроблено, і лікарі, які займаються проблемою даунів, на свій подив, виявили, що патологія мозку і лицьового скелета викликані так званою трисомією, або наявністю трьох хромосом 21-ї пари.
Причина хвороби полягає в порушенні процесу розбіжності хромосом при утворенні гамет (яйцеклітин і сперматозоїдів), в результаті чого дитина отримує від матері (в 90% випадків) або від батька (в 10% випадків) зайву 21-у хромосому.
Пізніше з'ясувалося, що синдром Дауна може виникати і за наявності нормального числа хромосом 21-ї пари, тобто двох. Але при цьому відбувається дупликація, або подвоєння, ділянки однієї з хромосом, в результаті чого виникає аномальний фрагмент хромосоми з невизначеним числом невідомих генів. Тільки після завершення робіт з розшифровки геному людини картина стала поступово прояснюватися.
Чому люди з синдромом Дауна часто хворіють
Основний прорив у розумінні генетичної природи хвороби виявився пов'язаним з відкриттям невідомого білка. У нього були явно виражені ферментативні властивості, що виявилися під час вивчення генетичного підґрунтя розвитку клітин імунної системи (Т-лімфоцитів) після їх активації за допомогою різних антигенів. До Т-лімфоцитів відносяться, зокрема, «хелпери», що допомагають запустити імунну відповідь.
В активованих лімфоцитах збільшується концентрація так званого ядерного фактора NFAT, який переходить з цитоплазми в ядро клітини і «включає» гени імунного захисту. Одним з цих генів є ділянка ДНК, що кодує білковий канал, по якому в цитоплазму проходять іони кальцію. Підвищення концентрації кальцію в активованих Т-лімфоцитах запускає їх розвиток і поділ, отже, і сам імунний процес.
Синдром Дауна пов'язаний з генетичними порушеннями в 21-й парі хромосом. Вивчений не так давно фермент DYRK, ген якого розташований в безпосередній близькості від «критичної зони синдрому Дауна», грає при цьому не останню роль.
Метод РНК-інтерференції, що полягає у «втручанні» невеликих молекул РНК, які за допомогою специфічних ферментів руйнують довгі молекули інформаційних РНК, що несуть з ядра в цитоплазму генетичні «команди», дозволив «вимкнути» деякі гени і вивчити весь процес в деталях.
Тут-то і виявився невідомий білок - фермент кіназа з двоїстою функцією, і його так і назвали «кіназою з подвійною специфічністю» (DYRK). З одного боку, він «гасить» активність кальцинейрина, утримуючи тим самим ядерний фактор NFAT в цитоплазмі, а з іншого, - пригнічує вже сам ядерний фактор NFAT, перешкоджаючи його активації іншими ферментами.
Розшифровка цього дивовижного явища привернула увагу вчених. Доктор медичних наук Чарльз Хеффер (Charles A. Hoeffer) з Бейлорського медичного коледжу в Х'юстоні (Baylor College of Medicine), Асім Дей (Asim Dey) з Південно-західного медичного центру при Техаському університеті в Далласі (University of Texas Southwestern Medical Center) і їхні колеги в дослідженні, результати якого були опубліковані в журналі «The journal of neuroscience» в 2007 році, звернули увагу на те, що ген DYRK розташований в 21-й хромосомі в безпосередній близькості від «критичної зони синдрому Дауна». Саме після відкриття DYRK стало зрозуміло, чому при синдромі Дауна крім розумових розладів і скелетних аномалій спостерігаються і імунні порушення.
Дослідники сконструювали мишачу модель синдрому Дауна, «відключивши» гени NFAT і кальцинейрина. «Вимикання» цих найважливіших клітинних регуляторів призвело до народження мишат з характерними змінами не тільки організму в цілому, але і рівня їх інтелекту. Вчені перевіряли здатність мишей орієнтуватися в лабіринтах і знаходити острівці безпеки в басейні.
Відкрита дослідниками кіназа з подвійною специфічністю і кальцинейрин, який особливо важливий для нормального розвитку нервових клітин кори лобових часток, довели своє значення в експериментах з мишами. Це відкриття підтверджує також спільність ембріонального розвитку нервової та імунної системи плоду, що формується.
Синдром Дауна блокує рак?
Томас Суссан (Thomas E.Sussan), Аннан Янг (Annan Yang) з медичного факультету Університету Джонса Гопкінса (The Johns Hopkins University School of Medicine) і їхні колеги також працювали з мишиною моделлю синдрому Дауна, намагаючись розібратися в механізмах ракового росту. У січні 2008 року в журналі «Nature» було опубліковано результати їхніх досліджень.
Мова йде про так званий гене-протектор Арс, що в нормі захищає нас від аденоматозного поліпозу товстого кишечника, при якому в слизовій товстого кишечника розростаються залізисті поліпи. Мутація гена Арс «знімає» захист, відкриваючи тим самим шлях до переродження цих клітин і розвитку пухлин.
Здивуванню вчених не було меж, коли вони виявили, що у гібридів мишей з синдромом Дауна і мишей з мутантним геном Арс, які схильні до поліпозу, пухлини кишечника спостерігалися на 44% менше, ніж при схрещуванні здорових мишей і мишей з мутантним геном Арс.
Миші- «дауни» несли три копії своєї 16 хромосоми, в якій знаходиться 50% гомологів людських генів 21-ої пари. Особливий інтерес викликали миші з синдромом Дауна, в геномі 16 пари яких всього 33 людських гомолога. Найбільшу активність серед цих «33 богатирів» мав ген Ets, протипухлинний ефект якого залежав від кількості його копій.
Його абревіатура розшифровується як «ранні стадії [ракової] трансформації». У нормі ген теж є стримуючим фактором пухлинного зростання, але після мутації ген, навпаки, починає підстегувати зростання пухлини, і давно відомий як ген ракового «промоушену». Він був відкритий в клітинах пухлин молочних залоз мишей, а потім і у людини.
Як це часто буває, нові відкриття не прояснили картину виникнення синдрому Дауна, а тільки ще більше її заплутали. Вченим ще тільки належить з'ясувати, яким саме чином синдром, що проявляється у вигляді когнітивних, скелетних та імунних розладів, раптом виявився пов'язаний з раковим зростанням. Сьогодні відомо, що рак розвивається переважно на тлі імунного дефіциту, що наростає з віком, тому дане захворювання називають ще хворобою старечого віку.
У 16-річному віці наш тимус, або зобна заліза, може відповідати на сто і більше мільйонів антигенів. До 60 років він реагує лише на два мільйони. Але як це пов'язано із загибеллю нейронів, які, як відомо, взагалі не діляться (діляться тільки нечисленні стовбурові нервові клітини), що призводить до розумової неповноцінності.
Таким чином, подальше дослідження синдрому Дауна відкриває перспективи важливих відкриттів, здатних пролити світло на найрізноманітніші проблеми: імунну, ракову, формування скелета і життєздатність нервових клітин. Отже, робота медиків і біологів - шлях до реалізації можливості молекулярної терапії для дітей з синдромом Дауна в ранньому віці, коли мозок найбільш здатний до змін.