Описана нова мутація, що призводить до важкого комбінованого імунодефіциту. За результатами дослідження, опублікованого в, поломка гена заважає нормальному розвитку клітин епітелію тимуса. В результаті вони нездатні контролювати дозрівання Т-лімфоцитів і ті формуються в недостатній кількості або отримуються нефункціональними. Для лікування таких пацієнтів автори статті пропонують замість традиційної пересадки кісткового мозку використовувати пересадку тканин тимуса.
Важкий комбінований імунодефіцит - рідкісна спадкова хвороба, при якій людина стає вкрай сприйнятливою до всіх інфекцій. Причина криється в мутаціях, що зачіпають ключові для роботи лімфоцитів гени на кшталт генів комплексу гістосумісності або рецепторів інтерлейкінів. Цю хворобу лікують трансплантацією кісткового мозку: в організм пацієнта підсідають стовбурові клітини крові без мутацій і вони дають початок здоровій популяції імунних клітин. Якщо відповідного донора не перебуває, діти зазвичай помирають протягом першого року життя, хоча відомий випадок, коли дитина прожила 12 років, - весь цей час вона перебувала в абсолютно стерильних умовах.
Іноді - навіть якщо проблем з донором немає - оновлення клітин імунітету не допомагає. Це обумовлено характером мутації: вона «ламає» не самі лімфоцити, а допоміжні клітини, які допомагають їм дозріти. До таких «няньок» належать клітини тимуса, - залози, в якій проходить дитинство Т-лімфоцитів.
Ясухіро Ямазакі (Yasuhiro Yamazaki) з Національного інституту алергії та інфекційних захворювань і його колеги досліджували шість таких випадків і знайшли загальну проблему. Секвенувавши екзоми трьох пацієнтів вони з'ясували, що у тих зламані обидві алелі гена. Він належить до сімейству тканеспецифічних транскрипційних факторів, що відіграють важливу роль у розвитку. Конкретно цей ген включається в глоточних кишенях зародка, з яких потім формується тимус і ряд інших органів. Додаткові дослідження інших пацієнтів підтвердили, що і у них є мутація в цьому гені.
Всі діти належали до трьох родинних груп, у кожної з яких зламалася своя ділянка гена. У п'яти з шести випадків батьки дітей припадали один одному родичами і несли в своєму геномі одну і ту ж рецесивну мутацію, яка перейшла у дитини в гомозіготний стан.
Щоб зрозуміти як мутації в гені пов'язані з важким комбінованим імунодефіцитом дослідники зімітували розвиток хворих і здорових клітин тимуса. Взявши у пацієнтів клітини, вони перепрограмували їх у стовбурові, а потім за допомогою коктейлів з факторів росту змусили диференціюватися в епітеліальні клітини тимуса. Виявилося, що активність ряду генів здорових і мутантних клітин епітелія сильно відрізняється. Серед них виявилися ген і його мішень - при відключенні якого Т-клітини втрачали здатність диференціюватися.
Таким чином мутація в гені спричинила некоректний розвиток клітин епітелію тимуса, зміни в активності їхніх генів, і підсумку епітелій тимуса не зміг курирувати розвиток Т-лімфоцитів. Для пацієнтів з такими мутаціями автори пропонують альтернативний спосіб лікування - пересадку тимуса, після якої здорові клітини епітелію зможуть виховувати Т-лімфоцити як треба.
У дозріванні Т-лімфоцитів бере участь не тільки епітелій, але різні сорти імунних клітин. Нещодавно дослідники склали атлас клітин тимуса і простежили за їх активністю протягом життя. Всього вони виявили близько сорока популяцій клітин, що відрізняються між собою активністю генів.